人类嗜T细胞病毒I型(HTLV-I)是一种外源性逆转录病毒, 与成人T细胞白血病(ATL)和HTLV-I相关脊髓病(HAM/TSP)密切相关. 然而, 只有一小部分感染者发展为ATL或HAM/TSP患者, 大部分HTLV-I感染者成为终身的无症状携带者(ACs). 此外, HTLV-I相关疾病的机制仍未明确, 暂无有效的治疗方法或可用的疫苗来治疗HTLV-I相关疾病^[1].

与HIV-1病毒不同, 细胞外的HTLV-I病毒几乎不能被检测到. 因此, 适宜检测前病毒载量: 即外周血单核细胞携带HTLV-I整合前病毒的比例^[2-3]. 在外周血中, HTLV-I主要感染CD${4^+}$辅助T细胞. 对于被感染的CD${4^+}$ T细胞, Asquith和Bangham发现只有一小部分受感染的CD${4^+}$ T细胞表达病毒蛋白Tax, 该蛋白参与激活HTLV-I基因的转录并激发病毒的增殖^[4]. 根据存在Tax与否, 被感染T细胞可以分成活跃的和潜伏的两种. 活跃的感染细胞经历病毒的持续选择性复制, 而潜伏的感染细胞不会产生新的病毒粒子. 尽管有丝分裂发生在所有CD${4^+}$ T细胞中, 但活跃感染的CD${4^+}$ T细胞的选择性有丝分裂发生率高于正常的稳态增殖. 因此, 区分潜伏的感染细胞与活跃的感染细胞十分重要. 另一方面, HTLV-I特异性CD${8^+}$细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可以起到调节前病毒载量和清除感染细胞的作用. 然而, CTL的细胞毒性也会导致出现HAM/TSP的症状^{[3, 5]}. 为了解HTLV-I相关疾病的发病机制, 有必要研究HTLV-I感染与其特异性CTL反应之间的相互作用^{[2, 6]}. Khajanchi等人提出以下模型^[7]

其中, $T(t)$, ${T_L}(t)$, ${T_A}(t)$, $H(t)$分别表示$t$时刻未感染T细胞、潜伏感染T细胞、感染T细胞和HTLV-I特定CD${8^+}$ T细胞的浓度. $\Lambda$表示未感染T细胞的产生率; $\beta$是感染率系数; $\mu_1$, $\mu_3$, $\delta_1$, $b$分别表示未感染T细胞、潜伏感染T细胞、感染T细胞、CTL细胞的自然死亡率; $\delta_2$表示感染细胞的因病死亡率; $\mu_2$表示潜伏感染细胞到感染细胞的转化率; $p{T_A}H$表示CTL免疫反应清除感染细胞的速率; ${\gamma_1}{T_A}$表示感染细胞的有丝分裂速率; $c$表示CTL免疫反应强度. 然而, $t$时刻CTL细胞的产生与$t-\tau$时刻的CTL细胞和感染细胞的数量有关, 其中$\tau > 0$是免疫时滞. 因此, 有学者研究了具有免疫时滞的HTLV-I感染模型的动力学行为^[8]. 在文献[9]提出的模型中, CTL细胞的动力学满足以下方程

实际上, CTL降低了前病毒载量, 但这种减少也意味着对CTL增殖的刺激较少^[10]. 因此, 考虑饱和免疫反应是合理的^[10-11]. 文献[11]使用了$H /(1+\varepsilon H)$作为CTL反应函数, 其中$\varepsilon$为非零常数. 此外, 当病原体负荷过高时, CTL免疫反应会受到抑制甚至破坏^[12-13]. 为了更好地了解病毒和免疫系统之间的相互作用, 在病毒模型中考虑免疫损害更加合理^[14]. Regoes等^[14]研究了具有免疫损害项$n{T_A}H$的病毒动力学系统, 其中$n$是CTL免疫反应损害率系数. 随着$n$的增大, CTL反应逐渐减弱.

基于上述工作, 本文研究免疫时滞、饱和CTL免疫反应和免疫损害对HTLV-I感染动力学的影响, 为此考虑以下模型

在系统(1.2)中, 我们假设感染细胞的移除率大于有丝分裂的速率, 即${\mu _3}+{\delta_2}>{\gamma_1}$, 其余参数的生物学意义与模型(1.1)相同, 并假设$c>n$.

在相空间${{\Bbb R}} \times {{\Bbb R}} \times C \times C$中研究系统(1.2), 其中$C = C\left( {\left[ { - \tau , 0} \right], {{\Bbb R}} } \right)$是将连续函数从${\left[ { - \tau , 0} \right]}$映到${{\Bbb R}}$的Banach空间. 当$\phi \in C$时, 其范数定义为$\left\| \phi \right\| = {\sup \limits_{ - \tau \le \theta \le 0}}\left| {\phi \left( \theta \right)} \right|$. $C$的非负锥定义为${C^ + } = C\left( {\left[ { - \tau , 0} \right], {{{\Bbb R}} _ + }} \right)$. 系统(1.2) 满足以下初始条件

由泛函微分方程的基本理论^[15]可知, 在初始条件(1.3)下, 系统(1.2)的解存在且唯一.

容易证明, 系统(1.2)满足初始条件(1.3)的解是正的且最终有界, 集合

是系统(1.2)的正向不变集.

系统(1.2)始终存在病毒未感染平衡点$E_0\left(\Lambda / \mu_1, 0,0,0\right)$利用下一代矩阵的方法^[16]计算可得系统(1.2)的免疫未激活再生率

若$\mathfrak{R}_0 > 1$, 系统(1.2)存在免疫未激活平衡点${E_1}\left( {{T_1}, {T_{L1}}, {T_{A1}}, 0} \right)$, 其中

定义

称${\mathfrak{R}_1}$为免疫激活再生率. 当${\mathfrak{R}_1} > 1$时, 系统(1.2) 存在免疫激活平衡点${E_2}\left( {{T_2}, {T_{L2}}, {T_{A2}}, {H_2}} \right)$, 其各分量满足以下方程组

由(2.1)式的第四个方程可得

根据(2.4)式的前三个方程和(2.2)式, 有

由(2.2)式和(2.3)式可知, $H$是关于变量${T_A}$的增函数; ${T_A}$是关于变量$H$的减函数. 通过计算可得, $f_1(b /(c-n))$, ${f_2}\left( 0 \right) = {T_{A1}}$. 当${\mathfrak{R}_1}>1$时, 有$T_{A 1}>b /(c-n)$. 因此, 当$H \in(0,(c-n) / \varepsilon n)$时, 函数${f_1}$和${f_2}$的图像在第一象限只有一个交点$(H_2, {T_{A2}})$ (见图 1). 由(2.1)式可知

${{T_{A2}}}$是下列方程的唯一正解

解得${T_{A2}} = \frac{{ - Q + \sqrt \Delta }}{{2P}}$, 其中

由

易知${T_{A2}} > 0$, ${T_2}>0$, ${T_{L2}}>0$, ${H_2}>0$.

本节将研究系统(1.2)的局部动力学行为与${E_2}$处Hopf分支的存在性.

定理3.1   当$\mathfrak{R}_0 < 1$时, 系统(1.2)的病毒未感染平衡点${E_0}$是局部渐近稳定的; 当$\mathfrak{R}_0 >1$时, ${E_0}$不稳定.

证   系统(1.2)在${E_0}$处的特征方程为

显然, (3.1)式有两个负实根$\lambda _0^* = - {\mu _1}$和$\lambda _0^{**} = - b$, 其余的根由以下方程确定

下证当$\mathfrak{R}_0 < 1$时, 方程(3.2)的根均具有负实部. 若否, 则方程(3.2)存在根$\mathop \lambda \nolimits_0 = {\mathop{\rm Re}\nolimits} \mathop \lambda \nolimits_0 + {\rm i}{\mathop{\rm Im}\nolimits} \mathop \lambda \nolimits_0$, ${\mathop{\rm Re}\nolimits} \mathop \lambda \nolimits_0 \ge 0$, 此时有

注意到, 当$\mathfrak{R}_0 < 1$时, 有$\left|\mu_2\left(\beta \Lambda / \mu_1+\gamma_1\right)\right| <\left|\left(\mu_2+\delta_1\right)\left(\mu_3+\delta_2\right)\right|$, 与(3.3)式矛盾. 因此, 当$\mathfrak{R}_0 < 1$时, 方程(3.1)的根均具有负实部, 从而${E_0}$是局部渐近稳定的.

定义

显然, $f\left( \lambda \right)$是关于$\lambda$的连续函数. 若$\mathfrak{R}_0 > 1$, 有

当$\lambda \to +\infty$时, 有$f\left( \lambda \right) \to +\infty$. 因此, 当$\lambda \to +\infty$时, 函数$f(\lambda)$至少存在一个正零点，从而方程(3.2)至少存在一个正实根, 故${E_0}$是不稳定的.   证毕.

定理3.2   当$\mathfrak{R}_1 < 1 < \mathfrak{R}_0$时, 免疫未激活平衡点${E_1}$是局部渐近稳定的.

证   系统(1.2)在${E_1}$处的特征方程为

其中

以下证明方程

的根均具有负实部. 若否, 则方程(3.6)存在根$\mathop \lambda \nolimits_1 = {\mathop{\rm Re}\nolimits} \mathop \lambda \nolimits_1 + {\rm i}{\mathop{\rm Im}\nolimits} \mathop \lambda \nolimits_1$, ${\mathop{\rm Re}\nolimits} \mathop \lambda \nolimits_1 \ge 0$. 当$\mathfrak{R}_1 < 1 < \mathfrak{R}_0$时, 有

与(3.6)式矛盾. 因此, (3.6)式的所有根都具有负实部. (3.5)式的其余根由以下方程确定

其中

通过计算得到

由Routh-Hurwitz判据知, (3.7)式的所有根都有负实部. 因此, 当$\mathfrak{R}_1 < 1 < \mathfrak{R}_0$时, ${E_1}$是局部渐近稳定的.  证毕.

系统(1.2)在${E_2}$处的特征方程为

其中,

情形1   当$\tau = 0$时, (3.8)式可化为

其中,

显然, ${m_i} > 0 \left( {i = 1, 2, 3, 4} \right)$. 计算可得${m_1}{m_2} - {m_3}>0$, $\left( {{m_1}{m_2} - {m_3}} \right){m_3} - m_1^2{m_4} > 0$. 故(3.9)式的所有根均具有负实部. 因此, 当$\tau = 0$时, ${{E_2}}$是局部渐近稳定的.

情形2   当$\tau > 0$时, 假设$\lambda = {\rm i}\omega \left( {\omega > 0} \right)$是(3.8)式的纯虚根, 分离实虚部可得

将(3.10)式的两个方程两边同时平方再相加, 得到

其中,

令$s = {\omega ^2}$, (3.11)可化为

则

定义

由卡丹公式可知方程(3.13)的最大实根有以下情形

当${D_0} > 0$时,

当${D_0} = 0$时,

当${D_0} < 0$时,

其中$\xi = \sqrt[3]{{ - \frac{{{Q_0}}}{2} + \sqrt {{D_0}} }}$.

与文献[17]的讨论类似，得到下列引理.

引理3.1   对于方程(3.12), 下列结论成立

(ⅰ) 若${h_0} < 0$, (3.12)式至少存在一个正实根.

(ⅱ) 若${h_0} \ge 0$, 则当下列任一条件成立时, (3.12)式没有正实根

1) ${D_0} > 0$, $s_1^* < 0;$

2) ${D_0} = 0$, $s_2^* < 0;$

3) ${D_0} < 0$, $s_3^* < 0.$

(ⅲ) 若${h_0} \ge 0$, 则当下列任一条件成立时, (3.12)式至少存在一个正实根

1) ${D_0} > 0$, $s_1^* > 0$, $f\left( {s_1^*} \right) < 0$;

2) ${D_0} = 0$, $s_2^* > 0$, $f\left( {s_2^*} \right) < 0$;

3) ${D_0} < 0$, $s_3^* > 0$, $f\left( {s_3^*} \right) < 0.$

假设(3.12)有四个正实根, 记为${s_k} \left( {k = 1, 2, 3, 4} \right)$, 那么(3.11)式存在四个正实根${\omega _k} = \sqrt {{s_k}}$$\left( {k = 1, 2, 3, 4} \right)$. 由(3.10)式可得

其中, $k = 1, 2, 3, 4$, $j = 0, 1, 2, \cdots$. 因此, 当$\tau = \tau _k^{\left( j \right)}$时, $\pm {\rm i}{\omega _k}$是方程(3.11)的纯虚根. 假设(3.8)式存在根$\lambda \left( \tau \right) = \eta \left( \tau \right) + {\rm i}\omega \left( \tau \right)$, 且满足$\eta \left( {{\tau _0}} \right) = 0, \omega \left( {{\tau _0}} \right) = {\omega _0}$. 令

对方程(3.8)关于$\tau$求导, 得到

由(3.10)和(3.15)式可知

基于上述讨论和文献[18–19], 得到下面的结论.

定理3.3   对于系统(1.2), 当${\mathfrak{R}_1}>1$时,

(ⅰ) 若(3.12)没有正实根, 对所有$\tau > 0$, ${{E_2}}$是局部渐近稳定的;

(ⅱ) 若(3.12)至少存在一个正实根, 且$f'\left( {\omega _0^2} \right) \ne 0$, 则对$\tau \in \left[ {0, {\tau _0}} \right)$, ${E_2}$是局部渐近稳定的; 对$\tau >{\tau _0}$, ${E_2}$是不稳定的; 当$\tau = {\tau _0}$时, 在${E_2}$处出现Hopf分支.

本节将通过构造适当的Lyapunov泛函并利用LaSalle不变性原理^[15]研究各可行平衡点的全局渐近稳定性.

定理4.1   若$\mathfrak{R}_0 < 1$, 则${E_0}$是全局渐近稳定的.

证   令$\left( {T\left( t \right), {T_L}\left( t \right), {T_A}\left( t \right), H\left( t \right)} \right)$是系统(1.2)满足初始条件(1.3)的任意正解. 定义

其中$T_0=\Lambda / \mu_1$. 沿着系统(1.2)的解计算$\mathop V\nolimits_0 \left( t \right)$的全导数可得

若$\mathfrak{R}_0 < 1$, 则$\mathop {\dot V}\nolimits_0 \left( t \right) \le 0$, 当且仅当$T = {T_0}$, ${T_L}=0$, ${T_A} = 0$, $H = 0$时等号成立. 易证${M_0} = \left\{ {{E_0}} \right\} \subset \Omega$是$\left\{ {\left( {T\left( t \right), {T_L}\left( t \right), {T_A}\left( t \right), H} \right):{{\dot V}_0} = 0} \right\}$的最大不变子集. 由定理3.1和LaSalle不变性原理^[15]知, 当$\mathfrak{R}_0 < 1$时, $E_0$是全局渐近稳定的. 证毕.

定理4.2   若${\mathfrak{R}_1} < 1 < {\mathfrak{R}_0}$, 则${E_1}$是全局渐近稳定的.

证   令$\left( {T\left( t \right), {T_L}\left( t \right), {T_A}\left( t \right), H\left( t \right)} \right)$是系统(1.2)满足初始条件(1.3)的任意正解. 定义

沿着系统(1.2)的解计算$\mathop V\nolimits_1 \left( t \right)$的全导数可得

由均值不等式知, ${{\dot V}_1}\left( t \right) \le 0$, 当且仅当$T = {T_1}$, ${T_L} = {T_{L1}}$, ${T_A} = {T_{A1}}$, $H = 0$时等号成立. 易证${M_1} = \left\{ {{E_1}} \right\}\subset \Omega$是$\left\{ {\left( {T\left( t \right), {T_L}\left( t \right), {T_A}\left( t \right), H\left( t \right)} \right):{{\dot V}_1}\left( t \right) = 0} \right\}$的最大不变子集. 由定理3.2和LaSalle不变性原理^[15]知, 当${\mathfrak{R}_1}<1<{\mathfrak{R}_0}$时, ${{E_1}}$是全局渐近稳定的. 证毕.

定理4.3   若${\mathfrak{R}_1} > 1$, 则当$\tau = 0$时, ${E_2}$是全局渐近稳定的.

证   令$\left( {T\left( t \right), {T_L}\left( t \right), {T_A}\left( t \right), H\left( t \right)} \right)$是系统(1.2)满足初始条件(1.3)的任意正解. 定义

沿着系统(1.2)的解计算$\mathop V\nolimits_2 \left( t \right)$的全导数可得

由均值不等式可知, ${{\dot V}_2}\left( t \right) \le 0$, 当且仅当$T = {T_2}$, ${T_L} = {T_{L2}}$, ${T_A} = {T_{A2}}$, $H = {H_2}\mbox{时等号成立.}$易证${M_2} = \left\{ {{E_2}} \right\} \subset \Omega$是$\left\{ {\left( {T\left( t \right), {T_L}\left( t \right), {T_A}\left( t \right), H\left( t \right)} \right):{{\dot V}_2}\left( t \right) = 0} \right\}$的最大不变子集. 由定理3.3和LaSalle不变性原理^[15]知, 当${\mathfrak{R}_1}>1$且$\tau=0$时, ${{E_2}}$是全局渐近稳定的. 证毕.

本节利用Matlab软件对免疫激活平衡点${{E_2}}$的动力学行为进行数值模拟, 并对再生率进行参数敏感性分析.

选取参数值$\Lambda=2$, $\beta=0.001$, $\mu_1=0.01$, $\mu_2=0.08$, $\mu_3=0.01$, $\delta_1=0.05$, $\delta_2=0.02$, $\gamma_1=0.03$, $p=0.029$, $b=0.04$, $c=0.036$^[20], 且假设$n = 0.005$, $\varepsilon = 0.01$. 选取初值为$\left( {160, 2, 1.5, 1} \right)$. 通过计算可得免疫激活再生率${\mathfrak{R}_1}=74.9167 >1$, ${{\tau}_0}=3.9161$, 免疫激活平衡点

由定理3.3知, 若$\tau <{{\tau}_0}$, $E_2$局部渐近稳定, 如图 2(a)所示; 若$\tau >{{\tau}_0}$, $E_2$不稳定, 当时间$t$趋于无穷时, 系统(1.2)的数值解趋于一个周期解, 如图 2(b)所示. 图 3表明Hopf分支的存在性.

由于参数的不确定性, 有必要研究再生率${\mathfrak{R}_0}$和${\mathfrak{R}_1}$对参数的敏感程度. 对量$R$定义关于参数$q$的弹性^[21]

根据${\mathfrak{R}_0}$和${\mathfrak{R}_1}$的表达式, 求得

其中

由此得出结论: ${\mathfrak{R}_0}$和${\mathfrak{R}_1}$均与参数$\beta$, ${{\gamma}_1}$和${{\mu}_2}$正相关, 与参数${{\mu}_1}$, ${{\mu}_3}$, ${{\delta}_1}$和${{\delta}_2}$负相关. 选取$\Lambda=1$, $\beta=0.001$, $\mu_1=0.01$, $\mu_2=0.03$, $\mu_3=0.01$, $\delta_1=0.03$, $\delta_2=0.02$, $\gamma_1=0.02$, $\varepsilon=0.01$, $p=0.029$, $b=0.04$, $c=0.036$, $n=0.005$, 有

表明相比于其他参数, $\beta$和${{\mu}_1}$对${\mathfrak{R}_0}$影响最大, 对${\mathfrak{R}_1}$影响最小. ${\delta_2}$对${\mathfrak{R}_1}$影响最大, ${\gamma_1}$对${\mathfrak{R}_0}$影响最小.

本文研究了一类具有饱和CTL免疫反应、免疫损害和免疫时滞的HTLV-I感染模型. 通过计算, 推导出系统(1.2)的可行平衡点, 免疫未激活再生率和免疫激活再生率. 此外, 给出了每个平衡点稳定的条件: 当${\mathfrak{R}_0}<1$时, ${E_0}$全局渐近稳定; 当${\mathfrak{R}_1}<1<{\mathfrak{R}_0}$时, ${E_1}$全局渐近稳定; 当$\tau=0$, ${\mathfrak{R}_1}>1$时, ${E_2}$全局渐近稳定. 对于免疫激活平衡点${E_2}$, 将免疫时滞${\tau}$作为分支参数, 计算得到临界值${\tau}_0$. 当${\tau}>{\tau_0}$时, ${E_2}$局部渐近稳定; 当${\tau}>{\tau_0}$时, ${E_2}$不稳定; 当${\tau}={\tau_0}$时, ${E_2}$处会出现Hopf分支. 这意味着免疫时滞会改变免疫激活平衡点的稳定性.