波谱学杂志, 2022, 39(1): 11-19 doi: 10.11938/cjmr20212902

研究论文

基于动态有机钆纳米颗粒的T1-T2双模态MRI造影剂

张菊敏1,2, 陈世桢,1,2, 周欣1,2

1. 波谱与原子分子物理国家重点实验室, 武汉磁共振中心(中国科学院精密测量科学与技术创新研究院), 湖北 武汉 430071

2. 中国科学院大学, 北京 100049

Dual-modal MRI T1-T2 Contrast Agent Based on Dynamic Organic Gadolinium Nanoparticles

ZHANG Ju-min1,2, CHEN Shi-zhen,1,2, ZHOU Xin1,2

1. State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic and Molecular Physics, National Center for Magnetic Resonance in Wuhan, Innovation Academy for Precision Measurement Science and Technology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan 430071, China

2. University of Chinese Academy of Science, Beijing 100049, China

通讯作者: 陈世桢, Tel: 027-87198631, E-mail:chenshizhen@wipm.ac.cn

收稿日期: 2021-03-30  

基金资助: 科技部“变革性技术关键科学问题”重点专项.  2018YFA0704000
国家自然科学基金资助项目.  81625011
国家自然科学基金资助项目.  91859206
国家自然科学基金资助项目.  21921004
国家自然科学基金资助项目.  21874150
中国科学院青年创新促进会资助项目.  2018365

Received: 2021-03-30  

摘要

本文设计、合成并测试了一种新型的基于有机钆纳米颗粒的磁共振成像（MRI）造影剂.以1, 2-氨基硫醇与氰基的缩合反应为基础，成功合成了粒径在8~23 nm范围内的有机钆纳米颗粒.该有机钆纳米颗粒作为磁共振造影剂时，随着时间的推移，其纵向弛豫率逐渐减弱，横向弛豫率先增强后逐渐减弱，这与钆纳米颗粒粒径增大有关.有机钆纳米颗粒同时存在随时间变化的纵向弛豫和横向弛豫，表明它有望成为一种先进的T1-T2双模态MRI造影剂.

关键词： 磁共振成像（MRI） ; 造影剂 ; 双模态 ; 纳米颗粒

Abstract

In this work, a new magnetic resonance imaging (MRI) contrast agent based on organic gadolinium (Gd) nanoparticles was designed, synthesized and tested. Based on a biocompatible condensation reaction between 1, 2-aminothiol and cyano group, organic Gd nanoparticles with well-controlled diameter in the range of 8~23 nm were successfully synthesized. When used as the MRI contrast agent, the organic Gd-nanoparticles exhibited slowly weakened longitudinal relaxivity with time. Meanwhile, its transverse relaxivity was observed to be enhanced firstly and then gradually weakened, which could be attributed to the diameter increase of the Gd-nanoparticles. The simultaneous existence of time-dependent longitudinal and transverse relaxivities of the organic Gd-nanoparticles suggests their potential to be advanced T1-T2 dual-modal contrast agent for MRI.

Keywords： magnetic resonance imaging (MRI) ; contrast agent ; dual modality ; nanoparticle

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本文引用格式

张菊敏, 陈世桢, 周欣. 基于动态有机钆纳米颗粒的T1-T2双模态MRI造影剂. 波谱学杂志[J], 2022, 39(1): 11-19 doi:10.11938/cjmr20212902

ZHANG Ju-min. Dual-modal MRI T1-T2 Contrast Agent Based on Dynamic Organic Gadolinium Nanoparticles. Chinese Journal of Magnetic Resonance[J], 2022, 39(1): 11-19 doi:10.11938/cjmr20212902

引言

磁共振成像（MRI）作为一种非侵入性且无放射性的成像技术，是长期以来被用作医学诊断的重要影像学工具之一[1, 2].相比于其他医学影像技术，如计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等技术，MRI具有诸多优势，包括对检查对象无损无创，可以获取具有高空间分辨率和软组织对比度的三维图像信息等[3-5].然而，MRI在医学诊断中也存在灵敏度相对较低的缺点，目前主要的解决方法是通过增强成像对比度来提高MRI的灵敏度[6].MRI造影剂的应用可以有效增强组织对比度，该策略得到科学家的广泛关注并在近年发展迅速，其作用机制一般是缩短目标部位质子的弛豫时间，包括质子的自旋-晶格或纵向弛豫时间（T1），及自旋-自旋或横向弛豫时间（T2）.简而言之：T1越短，图像信号越强（正增强）；T2越短，图像信号越弱（负增强）[7].

MRI造影剂的效率通常用弛豫率（包括纵向弛豫率r1=1/T1或横向弛豫率r2=1/T2）表示，即能够缩短每毫摩尔造影剂弛豫时间的能力[8].根据显像特点，通常可将MRI造影剂分为两类：T1造影剂（阳性造影剂）和T2造影剂（阴性造影剂）[9].T1造影剂的作用主要是缩短T1，从而产生明亮的图像，一般是钆（Gd3+）[1, 10-12]或锰（Mn2+）[13]等顺磁性化合物，例如钆的螯合物[14-17].由于Gd的强顺磁性，钆螯合物造影剂可明显缩短质子的T1，增强对比度，是临床常用的造影剂.但钆螯合物在临床上的应用也存在一些缺点：如体内循环时间短，从而影响需要较长扫描时间的成像的分辨率；不易对其进行功能化修饰；另外具有诱发肾功能受损患者（尤其是老年患者）肾源性系统纤维化（NSF）的风险[18].T2造影剂主要起到缩短T2的作用，从而产生信号减弱的图像，即暗图像.超顺磁性纳米颗粒（通常是氧化铁纳米颗粒[19-22]）由于具有较高的r2、良好的生物相容性和较长的体内循环时间而被广泛用作T2造影剂，但它在临床上的应用主要受到负造影效果和磁敏感伪影的限制：暗信号的产生可能会误导基于T2加权磁共振图像的临床诊断，而且该信号容易与出血[11, 23]、钙化[24]或金属沉积[25]的信号混淆；而磁敏感伪影通常会使背景图像失真[26].鉴于这些原因，相比T2造影剂，T1造影剂在精准的高分辨率成像上更具优势.

为了克服上述顺磁性螯合物的缺点，近年来基于无机纳米颗粒的T1-T2双模态MRI造影剂得到了广泛的研究[27-32].与顺磁性螯合物相比，基于纳米颗粒的造影剂具有很多受益于其纳米结构的优势：1、造影剂的磁性质可根据纳米颗粒的尺寸、性质、组成和组装方式进行调整；2、纳米颗粒的体内循环时间更长，临床应用更具潜力；3、纳米颗粒的表面易于修饰，可与靶向基团或其他探针结合，从而实现靶向和多模态成像[33].理论上，T1-T2双模态MRI造影剂可通过T1造影剂和T2造影剂的杂合来获得.近年来，已有多种基于无机纳米颗粒的T1-T2双模态MRI造影剂被开发，例如超小Fe3O4[29]磁性纳米颗粒（粒径约为5 nm）.然而，尽管有机纳米颗粒造影剂的功能化修饰更具优势，但目前对其研究仍较少.

近年有研究[34]报道了一种含钆的有机纳米颗粒，其制备是基于具有生物相容性的1, 2-氨基硫醇和氰基苯并噻唑（CBT）的缩合反应，该研究证明了基于CBT的含钆小分子可通过缩合反应生成疏水性的低聚物，这些低聚物会进一步自组装形成超分子纳米颗粒，可作为T1造影剂. 在相同Gd3+浓度下，这些纳米颗粒相比含钆小分子前体表现出增强的纵向弛豫率. 然而，含钆纳米颗粒体系作为T2造影剂的研究鲜有报道[35].由于纳米颗粒的粒径影响弛豫率，不同粒径的含钆纳米颗粒有可能作为T1或T2造影剂，因此含钆纳米颗粒具有成为T1-T2双模态MRI造影剂的潜力，以有效提高MRI的灵敏度. 本文设计合成了一种新型的粒径动态变化的有机钆纳米颗粒，随着粒径的增大，其制备过程包含从小分子到低聚物再到纳米颗粒的动态过程.本文还对合成的纳米颗粒进行T1加权和T2加权成像，观察纵向弛豫率和横向弛豫率随时间的连续变化，验证该系统可以先作为T1造影剂，然后逐渐转变为T2造影剂的潜力.使用同一造影剂的阳性和阴性MRI将显著提高检测的准确性.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

仪器：AVANCE 400微成像核磁共振（NMR）谱仪（Bruker，德国），Evolution 220紫外分光光度计（Thermo Fisher Scientific，美国），ZEN3690动态光散射（DLS）仪（Malvern，英国），6530 Q-TOF四级杆飞行时间质谱仪（Agilent，美国），HITACHI H-7000 FA透射电子显微镜（TEM）（HITACHI H，日本），THZ-C-1恒温振荡器（太仓市实验设备厂，中国）.

试剂：Cys(SEt)-Lys[DOTA(Gd)]-CBT（钆前体）、三(2-羧乙基)膦（TCEP）购自萨恩化学技术（上海）有限公司；碳酸钠购自国药集团化学试剂有限公司.

1.2 动态有机钆纳米颗粒的制备

分别配制100 μmol/L的Cys(SEt)-Lys[DOTA(Gd)]-CBT（钆前体）水溶液和4 mmol/L的TCEP水溶液；将钆前体水溶液和TCEP水溶液混合，钆前体和TCEP的摩尔比为25:1，在室温下搅拌0.5 h，得到钆中间体；将钆中间体用Na2CO3水溶液调节pH值至6.0，在室温下搅拌不同时间，得到不同粒径的钆纳米颗粒.

动态有机钆纳米颗粒的合成线路如图 1(a)所示，其合成原理如图 1(b)所示.由图 1可知，有机钆纳米颗粒的制备是基于具有生物相容性的1, 2-氨基硫醇和CBT的缩合反应进行寡聚和组装，其成像功能模块为Gd-DOTA螯合物.含钆前体分子（Gd-precursor）在TCEP的还原作用下生成1, 2-氨基硫醇基团（Gd-intermediate），随后与CBT的氰基发生缩合反应，形成粒径更大、疏水性更强的低聚物（Gd-oligomer），再进一步自组装形成有机钆纳米颗粒（Gd-nanoparticle）.在颗粒间疏水作用的驱动下，自组装的纳米颗粒逐渐增大，该体系涉及从小分子到低聚物，再到纳米颗粒的动态过程.有机钆纳米颗粒的粒径在调节pH后随时间变化而逐渐增大.

图1

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图1   动态有机钆纳米颗粒的合成. (a)合成线路；(b)合成原理

Fig.1   Synthesis route (a) and the scheme (b) from small organic Gd-containing molecules to oligomers, and then to different-sized nanoparticles


1.3 动态有机钆纳米颗粒的表征

使用质谱（MS）和紫外-可见吸收（UV-Vis）光谱验证钆纳米颗粒的结构；使用DLS仪测定0.5 mg/mL钆纳米颗粒的水合粒径；使用HITACHI H-7000 FA透射电子显微镜（TEM）拍摄钆纳米颗粒的形貌，检测时，先用纯水配置浓度为0.5 mg/mL的钆纳米颗粒水溶液，再使用10 μL移液枪移取1滴溶液至普通铜网碳支持膜上，自然风干后，将铜网放置在透射电镜下观察.

1.4 动态有机钆纳米颗粒弛豫率测定和磁共振图像采集

分别配置Gd3+浓度为5、10、20、50和100 mmol/L的钆纳米颗粒水溶液，置于5 mm NMR样品管中，在Bruker AVANCE 400微成像NMR谱仪上进行测试.

T1测量使用多层多回波（MSME）序列：成像视野（FOV）= 3 cm×3 cm，回波时间（TE）= 7 ms，重复时间（TR）= 40、70、100、180、300、500、750、1 000、1 500、3 000、5 000 ms，矩阵（Matrix）= 64×64，累加次数为2，片厚/间隔（Slice Thickness/Gap）= 1 mm/0.1 mm.

T1加权图像采集时，FOV = 3 cm×3 cm，TE/TR = 8.5 ms/1 000 ms，Matrix = 64×64，累加次数为2，Slice Thickness/Gap = 0.8 mm/0.2 mm.

T2测量使用MSME序列：FOV = 3 cm×3 cm，TE = 8~480 ms，TR = 3 000 ms，Matrix = 64×64，累加次数为2，Slice Thickness/Gap = 1 mm/0.1 mm.

T2加权图像采集时，FOV=3 cm×3 cm，TE/TR = 100 ms/3 000 ms，Matrix = 64×64，累加次数为2，Slice Thickness/Gap = 0.8 mm/0.2 mm.

2 结果与讨论

2.1 动态有机钆纳米颗粒的表征

2.1.1 Gd-oligomer的MS表征

为表征1, 2-氨基硫醇和CBT的缩合反应，将制备的Gd-oligomer在正离子模式下进行基质辅助激光解吸/电离-质谱（MALDI-MS）测试，质谱图[图 2(a)]显示其分子离子峰为1 862.92，证实发生了缩合反应，该缩合反应生成了二聚体Gd-oligomer.

图2

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图2   有机钆纳米颗粒的表征. (a)低聚物混合物的MALDI-MS谱图；(b)加入TCEP，未调节pH（0 h）和调节pH后2 h的紫外-可见吸收光谱；(c) 调节pH后2 h的水合粒径图；(d) 调节pH后2 h有机钆纳米颗粒的透射电子显微镜照片

Fig.2   Characterizations of organic gadolinium system. (a) MALDI-MS spectrum of the Gd-oligomer mixtures; (b) UV-Vis absorption spectra of organic gadolinium system with TCEP just as prepared (0 h) and after adjusting pH for 2 h; (c) Hydrodynamic diameters of organic Gd-nanoparticles after adjusting pH for 2 h detected by DLS; (d) TEM image of Gd-nanoparticles after adjusting pH for 2 h


2.1.2 动态有机钆纳米颗粒的UV-Vis光谱分析

采用UV-Vis光谱研究纳米颗粒自组装的动力学过程. 如图 2(b)所示，当TCEP加至Gd-precursor溶液后，该混合物在500~700 nm范围内没有吸收；调节pH反应2 h后，在UV-Vis光谱中记录到明显的吸收，表明体系中自组装形成了具有共轭电子带的Gd-oligomer或动态有机钆纳米颗粒. 在调节pH后反应的整个过程中，500~700 nm的吸光度随时间的变化过程如图 3所示.

图3

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图3   调节pH后不同反应时间的有机钆纳米颗粒的紫外-可见吸收光谱

Fig.3   UV-Vis absorption spectra of Gd-nanoparticles at different time points after adjusting pH


2.1.3 动态有机钆纳米颗粒的DLS分析

调节pH后反应2 h测得的DLS结果如图 2(c)显示该有机钆纳米颗粒的水合粒径范围在18~55 nm之间. 由有机钆纳米颗粒在调节pH后反应不同时间测得的DLS结果（图 4）可以看出，随着时间的增加，水合粒径在不断增大.

图4

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图4   DLS测得的调节pH后不同反应时间的有机钆纳米颗粒的粒径.(a) 1 h；(b) 2 h；(c) 3 h；(d) 4 h；(e) 5 h；(f) 6 h；(g)平均粒径随反应时间的变化

Fig.4   The values of Gd-nanoparticles size measured by DLS after adjusting pH for (a) 1 h, (b) 2 h, (c) 3 h, (d) 4 h, (e) 5 h, (f) 6 h; (g) The variation curve of the average particles size with reaction time


2.1.4 动态有机钆纳米颗粒的TEM表征

调节pH反应2 h后，有机钆纳米颗粒的TEM照片如图 2(d)所示.由图 2(d)可以看出，该有机钆纳米颗粒分散性良好，其粒径分布范围为8~23 nm.TEM测量的干燥状态纳米颗粒的粒径明显小于DLS测量的溶液状态纳米颗粒，这表明所得的有机钆纳米颗粒在其水溶液中具有高度溶胀的结构.

2.2 动态有机钆纳米颗粒用于造影剂的MRI实验

利用Bruker AVANCE 400微成像NMR谱仪对调节pH后的钆纳米颗粒以0.5 h为时间间隔进行T1加权和T2加权体外水管成像（图 5），并采集T1和T2.将采集的T1和T2数据进行作图，所得的r1和r2随反应时间的变化曲线如图 6(a)所示，由图 6(a)和图 5可知，钆纳米颗粒的纵向弛豫率r1随时间单调减小；而横向弛豫率r2表现出非单调时间依赖性，即先增加，在一定时间后再减小.具体表现为：纵向弛豫率r1在调节pH后0.5 h时为3.4 mM−1⋅s−1（1 M=1 mol/L），6 h时逐渐降低为2.1 mM−1⋅s−1；横向弛豫率r2在调节pH后0.5 h时为9.2 mM−1⋅s−1，2 h时增加至15.3 mM−1⋅s−1，6 h时降低至5.6 mM−1⋅s−1.

图5

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图5   调节pH后不同反应时间的有机钆纳米颗粒的(a) T1加权磁共振图像和(b) T2加权磁共振图像

Fig.5   (a) T1-weighted and (b) T2-weighted magnetic resonance images of Gd-nanoparticles at different time points after adjusting pH


图6

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图6   调节pH后不同反应时间的有机钆纳米颗粒的(a) r1、r2和(b)弛豫比（r2/r1）

Fig.6   Values of (a) r1, r2, and (b) relaxation ratio (r2/r1) of Gd-nanoparticles at different time points after adjusting pH


除纵向弛豫率r1和横向弛豫率r2外，另一个表征弛豫效率的指标是弛豫比r2/r1，它决定了造影剂是作为T1造影剂还是T2造影剂：对于T1造影剂，r2/r1越小越好；而对于T2造影剂，r2应大于r1，r2/r1应尽可能高.钆纳米颗粒的弛豫比r2/r1随时间的变化如图 6(b)所示，r2/r1在调节pH后0.5 h时为2.71，2 h时增加至5.80，6 h时降低至2.62，这对应于钆纳米颗粒的粒径从8 nm增大至23 nm.

钆纳米颗粒纵向弛豫率的逐渐降低归因于与Gd3+结合的水分子数量随纳米颗粒粒径的增大而减少，因此，钆纳米颗粒作为T1造影剂的最佳粒径为8 nm.钆纳米颗粒粒径的增大导致r1降低，以及r2先增大后减小.因此，钆纳米颗粒粒径的轻微增加会引起r2/r1的明显提高，2 h时，粒径达到约10 nm，弛豫比r2/r1达到最大值5.80，可以推断钆纳米颗粒作为T2造影剂的最佳粒径为10 nm.因此，随着时间的推移，钆纳米颗粒造影剂从T1造影剂过渡到T2造影剂. 与其他T1-T2双模态MRI造影剂不同，钆纳米颗粒体系经历了从小分子到低聚物再到纳米颗粒的动态过程，并在不同阶段呈现T1造影剂到T2造影剂的过渡.因此，该动态钆纳米颗粒在自组装的不同阶段可以分别作为T1造影剂和T2造影剂.

3 结论

本文制备了一种动态有机钆纳米颗粒，其MRI功能模块为Gd-DOTA螯合物，基于具有生物相容性的1, 2-氨基硫醇和CBT的缩合反应，形成粒径更大、疏水性更强的低聚物，再进一步自组装形成有机钆纳米颗粒.其粒径可动态变化，可在其自组装的不同阶段分别作为T1造影剂和T2造影剂，使用同一造影剂即可实现MRI信号正增强和负增强效果，可有效提高检测的准确性.有机钆纳米颗粒易于修饰，通过合适的化学修饰方法可赋予其环境响应性或靶向性等功能，具有广泛的应用前景.本文工作已申请名为“一种动态有机钆纳米颗粒及其应用”的专利，申请号：202110327892.6.

利益冲突【-逻*辑*与-】#160;【-逻*辑*与-】#160;无

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