乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一.据2021年癌症统计数据报道，乳腺癌发病率在全球女性恶性肿瘤中居于第一位^[1]；在中国，乳腺癌的发病率也排在女性恶性肿瘤的首位，死亡率排在第四位^[2]，而且中国是乳腺癌发病率增长速度最快的国家之一.因此乳腺病变的早发现与早诊断至关重要^[3].磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在检测乳腺癌时敏感性高，且无创、无辐射，并且具有较好的软组织分辨率，因此在乳腺癌的早期诊断与疗效预测中具有极大优势^[4⇓⇓-7].

美国放射学会发布的乳腺报告与数据系统（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）依据病灶的形态学特征及动态增强曲线特征将乳腺病变程度分为7类，以便对乳腺影像诊断报告进行规范分类，并提供对应的治疗方案，不同类别对应不同的治疗方案，因此实现乳腺的BI-RADS准确分类至关重要.传统的乳腺BI-RADS分类很大程度依赖于医生的经验，不同医生的诊断结果可能会存在差异^[8,9].影像组学能够借助机器视觉算法从乳腺磁共振图像的感兴趣区域（region of interest，ROI）提取大量特征，为临床诊断提供客观的图像信息^[10⇓-12].

目前，基于影像组学的肿瘤良恶性病变鉴别及疗效评估是乳腺肿瘤研究的热点^[13,14].研究表明，影像组学可从基于T₁加权（T₁-weighted，T1W）、T₂加权（T₂-weighted，T2W）、动态对比增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）和扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列的乳腺磁共振图像中提取形态特征及二阶纹理特征，在保证乳腺癌诊断灵敏度的前提下，提高了乳腺癌诊断的特异度^[15⇓-17].近年来，基于多参数MRI的影像组学已被证明可以提高乳腺肿瘤的诊断效能^{[18⇓⇓⇓-22]}.Tsarouchi等^[21]通过提取DWI和DCE图像的一阶统计量和纹理特征来捕获乳腺病变区域的异质性，并将两种图像的特征进行融合，进一步提高分类模型的乳腺肿瘤良恶性鉴别能力.Zhang等^[22]建立了基于207例患者的T2W、扩散峰度成像（diffusion-kurtosis imaging，DKI）、DCE图像的最佳影像组学模型，证实了多序列MRI影像组学技术对乳腺肿瘤的良恶性病变有较高的鉴别能力.Hao等^[23]的研究表明对动态T1W和T2W图像的影像组学特征进行融合，能够改善乳腺BI-RADS 4类病变的良恶性评估效能.

以往探讨乳腺病变的研究主要集中于BI-RADS分类已明确条件下乳腺病变的良恶性鉴别效能，而对乳腺病变程度或乳腺病变BI-RADS分类的研究甚少.但在实际情况中，乳腺BI-RADS 3-5类病变中的良恶性可能存在交叉情况.本文基于采用平扫序列和增强序列获得的乳腺磁共振影像数据，建立了不同的影像组学模型，对乳腺病变程度进行了BI-RADS分类，并进一步实现乳腺病变的良恶性分类.

本研究收集了在上海交通大学附属第一人民医院进行平扫和增强扫描的110例女性患者共220幅乳腺磁共振图像，患者年龄范围为24~86岁，平均为51.3岁.影像诊断报告显示BI-RADS 3类患者18例、4类患者42例、5类患者50例，病理报告显示良性病变37例、恶性病变73例.纳入标准：①患者未经化疗等任何治疗措施；②患者MRI影像诊断报告中包含由平扫（T1W）及增强（DCE）序列获得的磁共振图像，且BI-RADS分类在3-5类范围内；③有完整的临床和病理资料.排除标准：①磁共振图像质量差（存在伪影）或清晰度不符合要求；②各序列扫描的磁共振图像不全.本研究获得上海交通大学附属第一人民医院伦理委员会批准.按照7:3比例，将患者分为训练集（n=77）和测试集（n=33）.

本研究使用的磁共振图像采集自不同的磁共振扫描设备和扫描参数.其中有50例患者（影像诊断报告显示BI-RADS 3类患者13例、4类患者20例、5类患者17例，病理报告显示良性病变30例、恶性病变20例）采用 Philips Ingenia 3.0 T超导型磁共振扫描仪和四通道乳腺专用相控线圈行乳腺磁共振扫描.使用轴向自旋回波（spin echo，SE）序列采集乳腺平扫图像，重复时间（time of repetition，TR）为541.7 ms，回波时间（echo time，TE）为8.0 ms，层厚为3.5 mm，层数为32层，矩阵为480×480；行蒙片扫描确认病灶位置，注射对比剂后采用dyn_eTHRIVE序列行无间隔动态增强扫描，TR为4.2 ms，TE为2.1 ms，层厚为2.0 mm，层数为660层，矩阵为576×576，共扫描6期.其余60例患者（影像诊断报告显示BI-RADS 3类患者5例、4类患者22例、5类患者33例，病理报告显示良性病变7例、恶性病变53例）采用GE 3.0 T（Signa HDxt）磁共振扫描仪，配备八通道乳腺专用相控阵表面线圈.使用轴位快速自旋回波（fast spin echo，FSE）序列采集乳腺平扫图像，TR为420.0 ms，TE为6.9 ms，层厚为5.0 mm，层数为28层，矩阵为512×512；行蒙片扫描确认病灶位置，注射对比剂后使用Ax 3D Vibrant +C序列行无间隔动态增强扫描，TR为4.2 ms，TE为2.1 ms，层厚为1.4 mm，层数为674层，矩阵为512×512，共扫描6期.

本文的影像组学分析均使用Python语言（Anaconda平台， https://docs.anaconda.com）完成.首先，对采集自不同扫描设备和扫描参数的磁共振图像手动进行ROI分割及预处理；并分别针对T1W和DCE磁共振图像的ROI进行特征提取；然后将两种图像的特征进行融合，称为融合特征；分别对T1W图像特征、DCE图像特征和融合特征采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法筛选出最优特征集；然后利用优化后的支持向量机（support vector machine，SVM）、随机森林（random forest，RF）、K最近邻（K-nearest neighbor，KNN）、逻辑回归（logistic regression，LR）分类算法对上述三种最优特征集分别进行BI-RADS 3-5类三分类预测及良恶性二分类预测；最后进行模型评估及统计学分析.本文的方法流程如图1所示.

将所有患者的T1W及DCE磁共振图像导入ITK-SNAP软件，参考手术记录的肿瘤大小及位置对T1W图像及最后一期的DCE图像的每一个层面沿着病灶边缘手动逐层勾画，并融合得到每个病灶的三维ROI，如图2所示.为避免MRI设备不同造成的特征值的差异，通过在Spyder（Anaconda 3）中自定义pyradiomics包的配置文件，对图像进行重采样及归一化预处理^[24,25].

分别针对T1W图像及DCE图像的ROI进行基于相同体素的特征提取，从每个乳腺病变中的原始图像和相对应的派生图像中提取影像组学特征共1 743个，其中相对应的派生图像包含对数（logarithm）变换、平方（square）变换、指数（exponential）变换、平方根（square root）变换、梯度（gradient）变换、高斯拉普拉斯算子（Laplacian of Gaussian，LOG）变换和小波（wavelet）变换.根据不同的计算方法将特征类别分为7类，包括形态学特征（shape）、一阶灰度直方图特征（firstorder）、灰度共生矩阵（gray level cooccurrence matrix，GLCM）特征、灰度游程矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）特征、灰度相关矩阵（gray level dependence matrix，GLDM）特征、灰度区域大小矩阵（gray level size zone matrix，GLSZM）特征及邻域灰度差矩阵（neighborhood gray tone difference matrix，NGTDM）特征，如表1所示.

将T1W图像及DCE图像所提取出来的特征进行融合，形成平扫+增强融合特征集，最终形成平扫特征、增强特征、融合特征三组特征，以期探索融合特征是否能够提升乳腺病变BI-RADS分类及良恶性分类效能. 分别将各特征集进行标准化处理，计算数据的均值与方差.采用LASSO算法进行特征筛选，通过5折交叉验证找出训练集最优的λ值（λ表示L1范数的惩罚力度），根据λ值找到与之对应的不同特征的系数，选择系数不为0的特征，筛选得到与乳腺病变BI-RADS分类和良恶性分类最相关的特征及其相应的系数.

在训练集中，基于特征筛选后得到的平扫特征、增强特征及融合特征的最优特征子集，分别构建四个不同的预测模型：SVM、RF、KNN、LR，其中对SVM及LR模型采用一对多（one-against-all）策略将模型分别进行改进，使其适用于多分类研究，来进行乳腺病变BI-RADS 3-5类的三分类预测.

采用网格搜索及交叉验证结合方法进一步优化各分类器模型参数，利用scikit-learn所提供GridSearchCV类，进行循环遍历，尝试每一种参数组合可能，找到最好的模型estimator.采用5折交叉验证，选择出一组最优参数，使得这组参数下模型效果最好.

计算通过优化后模型得到的各类别的准确率（Accuracy，Acc）及模型的Kappa系数、海明损失来评价各预测模型.

准确率计算公式如下：

其中TP、FP、TN和FN分别表示真阳性、假阳性、真阴性与假阴性.

Kappa系数是在统计学中评估一致性的一种方法，用于检验模型预测结果与实际分类结果是否一致，取值范围在-1~1之间，计算公式如下：

其中${{p}_{0}}$是每一类正确分类的样本数量之和除以总样本数，即总体分类准确度；${{p}_{e}}=\frac{\sum\nolimits_{i}{{{a}_{i}}*{{b}_{i}}}}{n*n}$，${{a}_{i}}$代表第i类真实样本个数，${{b}_{i}}$代表预测为第i类的样本个数，n代表样本总数.Kappa系数的值越高，表示模型实现的分类基于统计学方法来看的准确度越高.

海明损失（HammingLoss）用来衡量预测标签与真实标签的距离，取值在0~1之间.对于给定的样本i，${{x}_{i}}$和${{y}_{i}}$分别表示预测分类结果与真实分类，$|D|$表示样本数，$|L|$是标签数量（即分类数量），则计算公式为：

xor表示异或运算.当预测结果与实际结果完全相符时，距离为0；当预测结果与实际情况完全不符时，距离为1.

由于受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线只对二分类问题有效，因此本文采用宏平均（macro-average）及微平均（micro-average）的ROC曲线评估影像组学模型的预测能力；并计算其曲线下面积（area under curve，AUC）以评估分类器的性能.在Python 3.8平台采用Delong检验比较基于融合特征的不同分类模型的宏平均及微平均的ROC曲线间的差异，p<0.05认为差异有统计学意义.

在训练集中，基于特征筛选后得到的平扫特征、增强特征及融合特征的最优特征子集，分别构建SVM、RF、KNN、LR模型来进行乳腺病变良恶性预测，并仍然采用网格搜索及五折交叉验证相结合方法优化各分类器模型，以提升模型预测性能.

计算优化后模型的准确率、特异度（Specificity，Spec）和灵敏度（Sensitivity，Sen），以评价各预测模型的性能，其中特异度与灵敏度计算公式如下：

通过ROC曲线评估影像组学模型的预测能力；并计算AUC值以评估分类器的性能.在Python 3.8平台采用Delong检验比较基于融合特征的不同分类模型的ROC曲线间的差异，p<0.05认为差异有统计学意义.

最终筛选出的用于BI-RADS 3-5类乳腺病变三分类的最优平扫特征、增强特征和融合特征分别是11个、11个和12个（表2~4）.可以发现，筛选出来的最优特征集以小波变换的纹理特征为主，且GLCM特征和GLDM特征显著突出，反映出这些纹理特征对于乳腺病变BI-RADS分类具有更突出的优势.图3为利用LASSO算法进行最优特征筛选的过程；图3(a)为最佳参数λ的选择，当模型的均方误差（mean square error，MSE）最小时，λ最佳；图3(b)则是根据最优λ确定系数不为0的特征.

基于最优平扫特征、增强特征及融合特征的四个影像组学模型的ROC曲线如图4所示，12个图中分别包含各模型的Micro-average及Macro-average两种计算策略的ROC曲线及BI-RADS 3类、4类及5类的ROC曲线.可以看出，各分类模型的Micro-average及Macro-average两种计算策略的AUC值存在一定差异，这可能是因为Micro-average方法是将多分类的结果转化为二分类情况，然后进行典型的二分类ROC曲线分析，而Macro-average方法是将每一类做ROC曲线分析，然后取平均得到最终的ROC曲线，二者差异稳定低于0.10.且在融合特征中，各模型的Micro-average及Macro-average两种平均方式的AUC稳定在0.85以上，均具有较高的分类效能，且普遍高于单一特征（除个别例外情况）.由图4还可以看出各最优特征集中BI-RADS 4类的AUC普遍低于BI-RADS 3类及5类，分析原因可能在于乳腺BI-RADS 4类所含恶性概率为2%~95%，病变程度跨度远大于BI-RADS 3类（恶性概率≤2%）及5类（恶性概率≥95%），导致BI-RADS 4类的AUC低于BI-RADS 3类及5类.

表5给出了基于各种特征的SVM、RF、KNN、LR模型的分类性能的评估参数.从表5可以看出，基于最优增强特征的各模型鉴别乳腺BI-RADS 3-5类的准确率优于平扫特征；特征融合后的准确率也进一步提高，BI-RADS 3-5类分类准确率在特征融合的模型中最高已达到87.50%，且Kappa系数及海明损失也有所优化，表明特征融合可进一步提升BI-RADS分类的效能.本研究获得的最高准确率高于Domingues等^[26]利用基于AlexNet架构的预训练卷积神经网络在乳腺钼靶中进行BI-RADS分类的准确率（83.4%），以及Siddeeq等^[27]等利用乳腺钼靶数据基于RN-BCNN进行BI-RADS分类的准确率（85.9%），分析原因在于本研究通过对乳腺磁共振图像进行BI-RADS分类，所提取的影像组学特征是基于三维磁共振图像，较于钼靶二维图像能更为全面度量病灶的空间分布信息等客观信息，使得模型准确率达到了较高的水平.在基于融合特征的各分类模型中，RF模型表现最优，且SVM模型与LR模型准确率均在80.00%以上，表明基于影像组学特征的机器学习模型均具有较高的分类效能，能够在临床诊断中为医生提供客观的分类参考，辅助医生做出更加准确客观的病变程度诊断.

最终筛选出的用于乳腺病变良恶性分类的最优平扫特征、增强特征和融合特征分别是11个、11个和18个（表6~8）.可以发现，筛选出来的最优特征集中以GLSZM为主的纹理特征显著突出，且小区域分布情况居多，能够反映出肿瘤纹理特征粗细情况.图5为利用LASSO算法进行最优特征筛选的过程，首先选择模型最佳参数λ，然后根据最佳λ选择最优特征.

基于各最优特征的四个影像组学模型的ROC曲线如图6所示，在三组特征中，各模型的AUC值趋于稳定，其中基于融合特征的各模型的AUC值已达到0.95以上，表明经LASSO算法选择后的影像组学特征在四个模型中均表现良好.表9给出了基于各种特征的不同模型的诊断性能，从表9可以看出，基于最优平扫特征的各分类模型的准确率均低于85.00%，而基于增强特征的各分类模型的准确率均高于85.00%，表明基于增强序列的影像组学特征鉴别乳腺病变良恶性的效能优于平扫序列；特征融合后，各分类模型准确率均高于90.00%，具有较高的诊断效能，且LR模型的准确率已达到94.55%，表现出最佳的诊断效能，表明特征融合的诊断效能优于其他单一特征，特征融合可进一步提升乳腺病变良恶性鉴别效能.

本研究中基于T1W、DCE图像的融合特征的良恶性分类模型AUC值最高达到了0.974（LR模型），高于Zhang等^[22]利用基于T2W、DKI图像及定量药代动力学参数特征融合的SVM分类模型预测良恶性的AUC值（0.921），以及Hao等^[23]针对BI-RADS 4类病变将动态T1W序列与T2W图像特征融合的SVM分类模型预测良恶性的AUC值（0.77），其原因首要在于本研究使用了多个模型进行比较，并对每个模型进行详细的调参优化；其次，本研究是在乳腺病变BI-RADS 3-5类范围内进行良恶性分类研究，不局限于 BI-RADS 4类良恶性跨度较大的单类别中，使得良恶性分类研究范围更广，从而使模型的总体准确率及AUC值达到了较高的水平.

由表5与表9可知，采用机器学习结合影像组学技术进行乳腺病变BI-RADS 3-5类分类的准确率最高可达到87.50%，而良恶性分类的准确率最高可达到94.55%，良恶性分类效能远高于BI-RADS分类效能，其原因在于乳腺病变程度分类研究中，我们采用机器学习模型“一对多”策略的多分类实验，而不是简单直接的二分类实验，分类准确率会受到一定影响.

在本研究中，通过LASSO算法筛选出来的特征以纹理特征为主，在乳腺病变BI-RADS类别分类研究中以GLCM和GLDM特征表现突出，在乳腺良恶性病变分类研究中以GLSZM特征为主.有研究^[28]表明，基于不同矩阵的纹理特征能够反映不同的灰度空间相关特性或体素强度的空间分布，进一步反映出肿瘤微环境的异质性与复杂性，其中基于不同矩阵的熵值越大，表明病变在细微结构排列上区别越大，图像异质性越强；而本研究也发现，在乳腺病变分类研究中，联合熵、依赖熵、区域熵均较大，表明乳腺病灶的异质性较大，有助于预测乳腺病变的分类.此外，从T1W图像的最优特征与DCE图像最优特征所进行建模得到的分类效能（表5、表9）来看，DCE图像可能较T1W图像更利于提供肿瘤微观信息，显示病灶异质性.综合而言，虽然这些特征难以被肉眼所识别，但却能通过影像组学被充分利用，为乳腺病变诊断和预测提供客观的信息.

在乳腺病变BI-RADS分类研究中，基于最优融合特征，SVM、RF、KNN和LR的Micro AUC依次为0.881、0.951、0.886和0.961，Macro AUC依次为0.855、0.988、0.867和0.989（图4），DeLong检验显示在Macro AUC中，RF与SVM（p=0.037）、KNN（p=0.039）的ROC曲线之间具有统计学意义，而与LR曲线之间没有表现出来统计学上显著的性能差异（p=0.481），表明在乳腺病变BI-RADS分类研究中，RF模型与LR模型的分类性能较好，而从表5可以看出RF模型的分类准确率、Kappa系数和海明损失较于其他模型表现更优.因此综合而言，RF模型表现性能最优.在乳腺病变良恶性分类研究中，基于最优融合特征，SVM、RF、KNN和LR的AUC依次为0.973、0.958、0.971和0.974（图6），Delong检验显示LR仅相对于RF有统计学意义上的更高性能（p=0.034），而与KNN（p=0.078）、SVM（p=0.067）之间没有统计学意义上的差异，且与表9中所得到的LR模型具有最佳的分类诊断性能一致.综合而言，LR模型表现性能最优.表10给出了基于融合特征的各分类模型两两之间的Delong检验结果.

本文基于影像组学技术，使用多个机器学习分类模型实现了对乳腺病变的BI-RADS分类及良恶性分类.首先分别提取乳腺的平扫与增强序列的磁共振影像特征，并将两序列的特征进行融合，得到平扫特征、增强特征和融合特征三组特征，然后采用参数优化后的SVM、RF、KNN、LR四种分类算法分别对经LASSO算法筛选的三种最优特征进行建模.结果显示基于融合特征的各分类算法表现最好：在乳腺病变BI-RADS 3-5类三分类中，各模型的准确率分别为81.25%、87.50%、78.38%、81.25%，且各模型AUC值均稳定在0.850以上，其中RF模型性能最优；在乳腺病变良恶性分类中，各模型准确率分别为90.91%、93.55%、92.73%、94.55%，且各模型AUC值均稳定在0.950以上，其中LR模型性能最优.研究表明了基于多序列的MRI影像组学特征结合机器学习的策略在鉴别乳腺良恶性病变及BI-RADS分类方面均具有较高的诊断价值，能够在临床诊断中为医生提供客观的参考；且经LASSO算法筛选后的纹理特征能够为疾病诊断和预测提供可靠的信息，进一步辅助医生做出更加准确的病变分类诊断；多序列磁共振图像特征融合也能进一步提升乳腺病变的诊断效能.在接下来的研究中，我们将考虑扩大多中心的样本量，并结合深度学习相关算法，进一步提高分类准确率，以期更好地辅助医生进行临床诊断.

无