波谱学杂志, 2024, 41(1): 43-55 doi: 10.11938/cjmr20233065

研究论文

海博麦布结构确证

徐肖杰, 陈延安,*, 李旭飞, 张云才, 张勇, 詹冬凯, 潘婷

浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000

Structural Elucidation of Hybutimibe

XU Xiaojie, CHEN Yan’an,*, LI Xufei, ZHANG Yuncai, ZHANG Yong, ZHAN Dongkai, PAN Ting

Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., LTD, Taizhou 318000, China

通讯作者: Tel: 15988982365, E-mail:yachen@hisunpharm.com.

收稿日期: 2023-04-24   网络出版日期: 2023-08-03

基金资助: “十二五”“重大新药创制”科技重大专项项目(2013ZX09402101)

Corresponding authors: Tel: 15988982365, E-mail:yachen@hisunpharm.com.

Received: 2023-04-24   Online: 2023-08-03

摘要

本文采用紫外吸收光谱、红外吸收光谱、质谱、核磁共振波谱（包含1H NMR、13C NMR、DEPT、1H-1H COSY、1H-1H NOESY、1H-13C HSQC和1H-13C HMBC）以及单晶衍射等方法对海博麦布进行结构分析，对其所有的1H NMR和13C NMR谱信号进行了归属，还通过差示扫描量热法、热重分析及粉末X-射线衍射分析对海博麦布晶型进行研究．

关键词： 海博麦布; 核磁共振; 质谱; 红外吸收光谱; 结构确证

Abstract

The structure of hybutimibe was analyzed by ultraviolet absorption spectroscopy, infrared absorption spectroscopy, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (1H NMR, 13C NMR, DEPT, 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY, 1H-13C HSQC and 1H-13C HMBC) spectroscopy and single crystal diffraction. The 1H and 13C NMR signals of hybutimibe were assigned. The crystal structure of hybutimibe was studied by differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and powder X-ray diffraction (PXRD).

Keywords： hybutimibe; nuclear magnetic resonance (NMR); mass spectrometry; infrared absorption spectroscopy; structural elucidation

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本文引用格式

徐肖杰, 陈延安, 李旭飞, 张云才, 张勇, 詹冬凯, 潘婷. 海博麦布结构确证[J]. 波谱学杂志, 2024, 41(1): 43-55 doi:10.11938/cjmr20233065

XU Xiaojie, CHEN Yan’an, LI Xufei, ZHANG Yuncai, ZHANG Yong, ZHAN Dongkai, PAN Ting. Structural Elucidation of Hybutimibe[J]. Chinese Journal of Magnetic Resonance, 2024, 41(1): 43-55 doi:10.11938/cjmr20233065

引言

海博麦布是由浙江海正药业股份有限公司自主研发的1类新药，于2021年批准上市，是国内近二十年唯一获批上市的心血管1类新药，全球第二款胆固醇吸收抑制剂，用于治疗原发性高胆固醇血症疾病，化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-4-羟基丁基-2(Z)-烯]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮，分子结构如图1所示[1].目前，国内外关于海博麦布的研究主要是工艺制备、晶型和药理学[1⇓⇓-4]，完整的波谱学数据和结构解析还未见报道.本文采用紫外吸收光谱（UV光谱）、红外光谱（IR光谱）、质谱（MS）和核磁共振波谱（NMR）等方法对海博麦布的结构进行解析，对其所有的1H和13C NMR信号进行详细的归属，从而提供完整的波谱数据，并通过差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）及粉末X-射线衍射（PXRD）分析对海博麦布的晶型进行研究[5⇓-7].依折麦布是全球第一个上市的胆固醇吸收抑制剂，与海博麦布结构类似，因此本文将两者的NMR数据进行了对比，二者结构见图1.

图1

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图1   海博麦布和依折麦布的化学结构

Fig. 1   The chemical structure of hybutimibe and ezetimibe


1 实验部分

1.1 试剂

氘代氯仿（CDCl3, 99.8 atom%D）和氘代二甲亚砜（DMSO-d6,99.8 atom%D）购自北京伊诺凯公司；甲醇（色谱纯）购自MERCK公司.

1.2 样品制备[2]

以羧酸酮酯为原料，经过格氏加成，立体选择性脱水，酯基还原，羟基保护，与手性助剂缩合后再与亚胺加成，最后关环，脱保护即得，合成路径见图2.以正庚烷和乙酸乙酯为溶剂重结晶，得到纯品.对纯化后的样品进行高效液相色谱（HPLC）分析，结果表明纯度为99.95%，符合结构鉴定所需纯度.将样品用丙酮溶解，放置于石油醚中扩散培养得到单晶.

图2

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图2   海博麦布的合成路径.TsOH：对甲苯磺酸；TsNHNH2:对甲苯磺酰肼；DBU：1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯；DMAc: N, N-二甲基乙酰胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；BSA：N, O-双（三甲基硅基）乙酰胺；TBAF：四丁基氟化铵

Fig. 2   Synthetic route of hybutimibe. TsOH: p-toluenesulfonic acid; TsNHNH2: p-toluenesulfonyl hydrazide; DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene; DMAc: N, N-dimethylacetamide; DIPEA: N,N-diisopropylethylamine; BSA: N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide; TBAF: Tetrabutylammonium fluoride


1.3 测定条件

UV光谱采用SHIMADZU UV-2401PC紫外分光光度计获得，扫描波长范围为190~400 nm，仪器狭缝宽度为1 nm. IR光谱采用Bruker VECTOR22红外分光光度计测定，KBr压片，波数扫描范围为4 000~400 cm-1. MS采用Agilent 1260-6540QTOF液质联用仪，ESI源. TGA采用Perkin-Elmer TGA-4000热重分析仪测定，温度范围为30~300 ℃，升温速率为10 ℃/min. DSC采用NETSCH 200F3差热分析仪测定，温度范围为30~300 ℃，升温速率为10 ℃/min. PXRD分析采用Rigaku D/max2200 X射线衍射仪，电压为40 kV，电流为40 mA，Cu靶，范围为3˚~60˚，扫描速率为6˚/min. 单晶测试采用布鲁克Smart-apex-2单晶衍射仪，石墨单色仪，波长为1.541 78 Å.

1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、1H-13C HSQC和1H-13C HMBC均在Bruker Avance 400 MHz核磁共振波谱仪上完成.以CDCl3为溶剂，1H NMR、13C NMR的观测频率分别为400.133 MHz和100.623 MHz，一维谱谱宽分别为8 278 Hz和26 178 Hz. 二维谱均采用标准脉冲程序采集，1H-1H COSY的F2（1H）和F1（1H）维谱宽均为6 410 Hz，采集数据点阵t2*t1 = 2 048*128，累加次数10；1H-13C HSQC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为6 410 Hz和26 162 Hz，采集数据点阵t2*t1=2 048*256，累加次数10；1H-13C HMBC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为6 410 Hz和26 162 Hz，采集数据点阵t2*t1 = 4 096*128，累加次数40.

为了验证活泼质子的存在、氟原子个数及位置和相对空间构型，另以DMSO-d6为溶剂在Agilent 400M DD2核磁共振波谱仪上进行1H NMR、19F NMR和1H-1H NOESY实验，1H NMR的观测频率为399.77 MHz，谱宽为6 410 Hz；19F NMR的观测频率为376.13 MHz，谱宽为89 285.7 Hz；1H-1H NOESY的F2（1H）和F1（1H）维谱宽均为4 112Hz，采集数据点阵t2*t1 = 617*200，累加次数16.

2 结果与讨论

2.1 UV光谱分析

在甲醇溶液中，海博麦布样品的最大吸收波长为236.45 nm和202.95 nm，分别为苯环B和E吸收谱带.

2.2 IR光谱分析

海博麦布的IR（cm-1）：3 393（br, s），2 938（w），1 723（s），1 598（m），1 512（s），1 385（s）， 1 226（s），1 164（m），1 015（m），833（m）.3 393 cm-1强宽峰，为羟基O-H伸缩振动；2938 cm-1为亚甲基C-H伸缩振动；1 723 cm-1为酰胺基C=O伸缩振动；1 598~1 512 cm-1为苯环骨架伸缩振动；1 385 cm-1为羟基O-H弯曲振动；1 226 cm-1为C-F伸缩振动；1 164~1 015 cm-1为C-O伸缩振动；833 cm-1为不饱和C-H弯曲振动.

图3

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图3   海博麦布红外光谱图

Fig. 3   IR spectrum of hybutimibe


2.3 MS谱图分析

在正离子模式下得到m/z = 404.145 8的离子峰为[M-H2O+H]+的峰，m/z = 422.156 7的离子峰为[M+H]+的峰，m/z = 444.138 5的离子峰为[M+Na]+的峰，与海博麦布的元素组成C25H21F2NO3（与理论值偏差-1.09×10-6）相符.

图4

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图4   海博麦布质谱图

Fig. 4   Mass spectrum of hybutimibe


2.4 单晶结果

单晶检测结果表明本品为Z式，C-2为R构型，C-3为S构型.晶胞结构见图5.

图5

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图5   海博麦布晶胞结构

Fig. 5   Cell structure of hybutimibe


2.5 晶型分析

由TGA和DSC结果（见附件材料图S1和S2）可知，本品不含结晶水，熔点为154.3 ℃（onset）.由PXRD结果（见附件材料图S3）可知，本品为结晶性粉末.

2.6 核磁共振谱图分析

2.6.1 信号归属

1H NMR（CDCl3，图6）中共有10组峰，19个氢（活泼氢未出峰，推断可能是氯仿含有的酸性杂质促进活泼氢的交换），1H NMR（DMSO-d6，图7）中共有11组峰，21个氢，与海博麦布分子结构相符. 19F NMR谱如图8所示，可见两个峰，分别为δF -116.10 ~ -116.18和δF -118.61 ~ -118.68，对应结构中与苯环相连的两个氟.

图6

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图6   海博麦布1H NMR谱（CDCl3）

Fig. 6   1H NMR spectrum of hybutimibe (CDCl3)


图7

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图7   海博麦布1H NMR谱（DMSO-d6）

Fig. 7   1H NMR spectrum of hybutimibe (DMSO-d6)


图8

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图8   海博麦布19F NMR谱

Fig. 8   19F NMR spectrum of hybutimibe


根据化学位移值的估算方法，结合DEPT谱（图9）和1H-13C HSQC谱（图10）可推知δC 59.6为C-7，δH 4.50、4.58为H-7.1H-1H COSY谱（图11）表明δH 2.85（2H，m）、3.25（1H，m）、4.73（1H，d，J=2.0 Hz）和5.84（1H，t，J=8.1 Hz）为一个自旋体系，有如下关系：δH 4.73↔3.25↔2.85↔5.84，其中δH 5.84在1H-13C HMBC谱（图12）上与C-7远程相关，可判断为H-5，δH 2.85、3.25、4.73则分别归属为H-4、H-2、H-3. 再根据1H-13C HSQC谱，δH 2.85、3.25、4.73分别与δC 26.9、59.9、60.3直接相连，可确定δC 26.9、59.9、60.3分别为C-4、C-2、C-3.1H-1H COSY谱表明，δH 6.84（2H，d，J=8.4 Hz）和δH 7.18（2H，d，J=8.4 Hz）相关，δH 6.92（2H，t，J=8.6 Hz）和δH 7.26（2H，dd，J=4.6/8.9 Hz）相关，δH 6.98（2H，t，J=8.6 Hz）和δH 7.38（2H，dd，J=5.5/8.5 Hz）相关，对应3个对位取代苯环上的3组氢，因为有2个苯环上对位取代为氟原子，受氟原子的耦合产生不同的峰形，所以结合峰形，可以推知δH 6.84和δH 7.18为对羟基苯的氢.根据1H-13C HSQC谱可知，δH 6.84与δC 116.2相连，δH 7.18与δC 127.4相连，再根据1H-13C HMBC谱，δC 116.2与δH 6.84远程相关，δC 127.4与δH 7.18和δH 4.73远程相关，可以推知δH 6.84为H-16、H-18，δC 116.2为C-16、C-18，δH 7.18为H-15、H-19，δC 127.4为C-15、C-19.对氟苯基上2组氢的归属则需要对其季碳归属后再确定.根据耦合常数和1H-13C HMBC谱，δC 137.0（d，J=4 Hz）与H-7和H-5远程相关，可以推知其为C-8，那δC 133.6（d，J=2 Hz）则可确定为C-20.由1H-13C HMBC谱可知，C-8还与δH 6.98相关，结合δH 6.98（2H，t，J=8.6 Hz）的峰形和耦合常数，可以推知其为H-10、H-12，δH 7.38（2H，dd，J=5.5/8.5 Hz）则为H-9、H-13，同理可以推知δH 6.92（2H，t，J=8.6 Hz）和δH 7.26（2H，dd，J=4.6/8.9 Hz）分别为H-22、H-24和H-21、H-25.根据氟对相邻苯环上碳原子耦合常数约为250 Hz，可以确定δC 159.2（d，J=243 Hz）、162.3（d，J=245 Hz）为与氟直接相连碳原子，再根据HMBC谱，δC 159.2与H-22、H-24、H-21、H-25远程相关，δC 162.3与H-10、H-12、H-9、H-13远程相关，可以确定为δC 159.2为C-23，δC 162.3为C-11.根据化学位移和HMBC谱，δC 167.8与H-2、H-3、H-4相关，可以确定为C-1；δC 156.3与H-15、H-19、H-16、H-18相关，可以确定为C-17；δC 141.2与H-4、H-5、H-7相关，可以确定为C-6；δC 128.8与H-2、H-16、H-18相关，可以确定为C-14.

图9

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图9   海博麦布DEPT-135（上）和13C NMR（下）谱

Fig. 9   DEPT-135 (top) and 13C NMR (bottom) spectrum of hybutimibe


图10

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图10   海博麦布的1H-13C HSQC谱

Fig. 10   1H-13C HSQC spectrum of hybutimibe


图11

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图11   海博麦布1H-1H COSY谱

Fig. 11   1H-1H COSY spectrum of hybutimibe


图12

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图12   海博麦布的1H-13C HMBC谱(a)及其局部放大谱(b)

Fig. 12   1H-13C HMBC spectrum(a) and partial enlarged spectrum(b) of hybutimibe


1H-1H NOESY（图13）中，H-4与H-7相关，H-5与H-9、H-13相关，推断双键为Z式.H-3的耦合常数为2.4 Hz，非对映异构体中H-3的耦合常数为5.5 Hz，与H-2和H-3二面角大小（海博麦布为136.7˚，非对映异构体为5.9˚）相符.

图13

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图13   海博麦布1H-1H NOESY谱

Fig.13   1H-1H NOESY spectrum of hybutimibe


综上，可以对海博麦布进行NMR信号归属，具体见表1.

表1   海博麦布样品的NMR信号归属*

Table 1  Assignment of NMR data of hybutimibe*

AssignmentδCDEPTHMBCδHδH(DMSO-d6)COSYNOESY(DMSO-d6)
426.9CH23.25(H2),4.73(H3), 5.84(H5)2.85(m,2H)2.75(m,2H)3.25(H2),
5.84(H5)		3.20(H2),
4.36(H7),
4.90(H3),
5.77(H5)
759.6CH25.84(H5)4.50,4.58
(d,J=12.4 Hz,2H)		4.36
(d,J=5.3 Hz,2H)
4.84
(OH,t,J=5.3 Hz,1H)		/2.75(H4),
7.38(H9,H13)
259.9CH4.73(H3),5.84(H5)3.25(m,1H)3.20(m,1H)2.85(H4),
4.73(H3)		2.75(H4)
360.3CH2.85(H4),3.25(H2),
7.18(H15,H19)		4.73(d,J=2.0 Hz,1H)4.90
(d,J=2.4 Hz,1H)		3.25(H2)2.75(H4),
7.19(H15,H19)
10,12115.3(d,J=22 Hz)CH6.98(H10,H12),
7.38(H9,H13)		6.98(t,J=8.7 Hz,2H)7.12 (m,2H)7.38(H9,H13)/
22,24115.9(d,J=23 Hz)CH6.92(H22,H24)6.92(t,J=8.6 Hz,2H)7.12(m,2H)7.26(H21,H25)/
16,18116.2CH6.84(H16,H18)6.84(d,J=8.4 Hz,2H)6.70
(d,J=8.6 Hz,1H)		7.18(H15,H19)/
21,25118.7(d,J=8Hz)CH7.26(H21,H25)7.26(dd,J=4.6/8.9 Hz,2H)7.19(m,2H)6.92(H22,H24)/
5126.1CH2.85(H4),3.25(H2),
4.50(H7),4.58(H7)		5.84(t,J=8.1 Hz,1H)5.77
(t,J=7.7 Hz,1H)		2.85(H4)7.38(H9,H13)
15,19127.4CH4.73(H3),
7.18(H15,H19)		7.18(d,J=8.4 Hz,2H)7.19(m,2H)6.84(H16,H18)4.90(H3)
9,13128.1(d,J=8Hz)CH7.38(H9,H13)7.38(dd,J=5.5,
8.5 Hz,2H)		7.38(m,2H)6.98(H10,H12)4.36(H7),
5.77(H5)
14128.8C3.25(H2),
6.84(H16,H18)		////
20133.6(d,J=2Hz)C6.92(H22,H24),
7.26(H21,H25)		////
8137.0 ( d,J=4Hz)C4.50(H7),4.58(H7),
5.84(H5),
6.98(H10,H12)		////
6141.2C2.85(H4),4.50(H7),
4.58(H7),5.84(H5),
7.38(H10,H12)		////
17156.3C6.84(H16,H18),
7.18(H15,H19)		/9.48(OH,s,1H)/6.70(H16,H18)
23159.2 (d,J=243Hz)C6.92(H22,H24),
7.26(H21,H25)		////
11162.3(d,J=245Hz)C6.98(H10,H12),
7.38(H9,H13)		////
1167.8C2.85(H4),3.25(H2),
4.73(H3)		////

*：除括号内特别标注，其余实验数据均以CDCl3为溶剂.

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2.6.2 与依折麦布NMR数据对比

海博麦布和依折麦布（结构见图1）结构区别主要在海博麦布5、6号位变为双键，6号位的羟基变为羟甲基，体现在NMR图谱上是多了一个连羟基的仲碳（δC 59.6, δH 4.50, 4.58），5号位由一个饱和仲碳（δC 36.36, δH 1.73）变为不饱和叔碳（δC 126.1, δH 5.84），6号位由连羟基的饱和叔碳（δC 71.05, δH 4.50）变为不饱和季碳（δC 141.2），8号位季碳因为苯环与5、6号位双键形成共轭，化学位移向高场移动（δC 142.19 vs. 137.0），4号位氢受相邻双键影响向低场移动（δH 1.73, 1.83 vs. 2.85）.具体数据见表2.

表2   海博麦布和依折麦布[8]NMR数据比较（溶剂均为CDCl3）

Table 2  Comparison of NMR data of hybutimibe and ezetimibe[8] in CDCl3

AssignmentδCδH
hybutimibeezetimibehybutimibeezetimibe
426.9(CH2)24.50(CH2)2.85(m, 2H)1.73, 1.83
759.6(CH2)/4.50, 4.58(d, J=12.4 Hz, 2H)
259.9(CH)59.40(CH)3.25(m, 1H)3.09
360.3(CH)59.58(CH)4.73(d, J =2.0 Hz, 1H)4.81
10,12115.3(CH, 22)114.64(CH, 21.0)6.98(t, J =8.7 Hz, 2H)7.11
22,24115.9(CH, 23)115.79(CH, 22.5)6.92(t, J=8.6 Hz, 2H)7.13
16,18116.2(CH)115.71(CH)6.84(d, J=8.4 Hz, 2H)6.76
21,25118.7(CH, 8)118.22(CH, 8.0)7.26(dd, J=4.6/8.9 Hz, 2H)7.22
5126.1(CH)36.36(CH2)5.84(t, J=8.1 Hz, 1H)1.73
15,19127.4(CH)127.52(CH)7.18(d, J=8.4 Hz, 2H)7.18
9,13128.1(CH, 8)127.50(CH, 9.0)7.38(dd, J=5.5/8.5 Hz, 2H)7.32
14128.8(C)127.88(C)/
20133.6(C, 2)133.98(C, 2.3)/
8137.0(C, 4)142.19(C, 2.9)/
6141.2(C)71.05(CH)/4.50
17156.3(C)157.42(C)/1.73, 1.83
23159.2(C, 243)157.05, 158.96(C, 240.2)/
11162.3(C, 245)160.06, 161.98(C, 241.5)/3.09
1167.8(C)167.33(C)/4.81

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3 结论

本文通过IR光谱、UV光谱、MS和NMR波谱等方法对海博麦布的结构进行了全面的分析，IR图谱表明样品分子结构中含有羟基、亚甲基、酰胺基、苯环、氟等基团；UV图谱表明样品分子结构中含有苯环；高分辨MS推测分子式与海博麦布分子式相符，NMR氢谱、碳谱及二维谱等均与结构相符.通过DSC、TGA和PXRD分析，确证了海博麦布不含结晶水，为结晶性粉末.

利益冲突

无

附件材料（可在《波谱学杂志》期刊官网 http://magres.wipm.ac.cn获取）

图S1 海博麦布TGA图

图S2 海博麦布DSC图

图S3 海博麦布PXRD图

参考文献

浙江海正药业股份有限公司.

氮杂环丁酮类化合物及医药应用: 中国, CN201080035472

[P]. 2012-05-19

[本文引用: 2]

浙江海正药业股份有限公司.

氮杂环丁酮类化合物制备方法及其中间体: 中国, 201410251262.5

[P]. 2016-02-03

[本文引用: 2]

浙江海正药业股份有限公司.

氮杂环丁烷酮化合物的晶型及其制备方法: PCT, WO2014036956

[P]. 2015-06-05

[本文引用: 1]

浙江海正药业股份有限公司.

用于预防和/或治疗丙型肝炎的氮杂环丁酮化合物及其组合物: CN201480002991.5

[P]. 2015-07-15

[本文引用: 1]

ZHAO R S, YANG R F, YUN L H, et al.

Spectroscopic data derived structure of lafutidine

[J]. Chinese J Magn Reson, 2006, 23(3): 313-319.

[本文引用: 1]

赵如胜, 杨日芳, 恽榴红, 等.

拉呋替丁的波谱学数据和结构确证

[J]. 波谱学杂志, 2006, 23(3): 313-319.

[本文引用: 1]

ZHAO X Y, HAN D, LUO H J, et al.

Spectroscopic studies of delafloxacin meglumine

[J]. Chinese J Magn Reson, 2021, 38(2): 268-276.

[本文引用: 1]

赵心怡, 韩冬, 罗红军, 等.

德拉沙星葡甲胺波谱学数据解析

[J]. 波谱学杂志, 2021, 38(2): 268-276.

[本文引用: 1]

宁永成. 有机化合物结构鉴定与有机波谱学(第二版)[M]. 北京: 科学出版社, 2000.

[本文引用: 1]

KATARZYNA F, KRZYSZTOF B, KATARZYNA S, et al.

Physicochemical characterization of ezetimibe and its impurities

[J]. J Mol Struct, 2011, 991(1-3): 162-170.

DOI:10.1016/j.molstruc.2011.02.020      URL     [本文引用: 2]

浙江海正药业股份有限公司.

海泽麦布中间体及其制备方法: PCT, WO2022262768

[P]. 2022-06-15.

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