融合t-分布随机邻域嵌入与自动谱聚类的脑功能精细分区方法
Fine Brain Functional Parcellation Based on t-Distribution Stochastic Neighbor Embedding and Automatic Spectral Clustering
通讯作者: 聂生东, Tel: 18361423019, E-mail:nsd4647@163.com
收稿日期: 2020-11-25
基金资助: |
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Received: 2020-11-25
本文针对目前脑功能分区不够准确的问题,基于静息态功能磁共振数据,提出了一种融合t-分布随机邻域嵌入(t-SNE)与自动谱聚类(ASC)的人脑功能精细分区的算法.首先,基于静息态功能磁共振图像,对需功能划分的脑区与全脑的时间序列作相关分析,得到需划分脑区的功能连接模式;然后,利用t-SNE算法提取高维功能连接模式特征;最后,通过基于本征间隙的ASC算法自动确定聚类数目,并对降维后的脑区特征分类,得到精细划分的脑亚区.模拟种子区域上的实验结果表明,相较谱聚类算法,以及结合主成分分析的谱聚类算法,本文方法对脑功能体素划分更优.进一步将本方法应用到真实人脑的功能分区中,成功地将海马旁回分为左右半球各3个亚区.本研究表明使用t-SNE与ASC融合的算法可提高脑功能分区准确性,是脑功能精细分区、进而构建脑功能图谱的一种有效方法.
关键词:
In this paper, a new method for fine brain functional parcellation based on resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) data was proposed. The method combines the t-distribution stochastic neighbor embedding (t-SNE) and automatic spectral clustering (ASC) algorithms. First, correlation analyses are conducted between the time courses of the brain region to be parcellated and the whole brain. Second, t-SNE is used to extract the high-dimensional functional connectivity patterns. Last, the number of clusters is automatically determined by the ASC algorithm, and to divide the brain region of interest to generate the fine brain subregions. The results of simulated seed regions proved that the method proposed had higher accuracy than the commonly-used spectral clustering and spectral clustering with principal component analysis. Moreover, the method was successfully applied to parcellate the parahippocampal gyrus into 3 functional subregions in the left and right hemispheres. In conclusion, the algorithm combining t-SNE and ASC is an effective method for fine brain functional parcellation and construction of functional brain atlas.
Keywords:
本文引用格式
胡颖, 王丽嘉, 聂生东.
HU Ying.
引言
自2005年欧洲提出“蓝脑计划”[1]起,美国、澳大利亚、日本和中国的脑科学项目亦陆续进入发展阶段,人类对大脑的探索已进入高度信息化的大数据时代.各国脑科学研究者都争先利用脑科学手段解决科学研究和国计民生两方面难题.而大脑功能的精确定位,是构建大脑功能的计算模型、探索人脑连接组,以及研究功能性连接在疾病中的作用等工作的先决步骤.多年来,如Brodmann脑图谱、自动解剖标记(Automated Anatomical Labeling,AAL)大脑模板、Talairach立体脑图谱等具有里程碑意义的图谱均是基于大脑沟回解剖结构和细胞构筑信息[2],其脑区大多难以对应大脑功能及复杂的连接关系,并且上述粗糙的脑图谱在定义脑网络构建中的节点脑区及其亚区方面存在很大争议[3, 4].2016年最新发布广受认可的脑图谱,如中国的脑网络组图谱[5]利用扩散张量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)数据进行人脑结构的分区,并据此构建了各亚区的解剖和功能连接模式;华盛顿大学研究人员绘制的HCP_MMP1.0(The HCP’s Multi-Modal Parcellation,version 1.0)[6],利用多模态数据构建脑图谱.明确人脑在宏观尺度上的基本功能单元、探索脑的高级功能是现阶段脑科学领域面临的重大挑战.
基于血氧水平依赖的静息态功能磁共振成像(Resting State Functional Magnetic Resonance Imaging,rs-fMRI)由于具有较高的时间和空间分辨率、无创伤性、实验任务简单、易重复等一系列优点,深受研究者们的青睐,成为深入研究大脑功能的主流技术.rs-fMRI数据可提供人脑内不同时序信号的内部功能连接,通过功能连接特点,利用模式识别的方法对脑中各体素进行分类,进一步构建脑功能图谱.基于这种功能连接的脑区划分的基本思想是假设同属于特定大脑区域的体素具有相似的连接特征;反之则差异较大;因此,可将表现出类似的连接模式的体素聚集成更大的团簇,定义这些团簇为精细的脑功能亚区.目前已提出部分脑功能分区方法,例如:模糊C均值聚类[7]、K均值聚类[8]、区域增长法[9]、层次聚类[10]、特征值聚类[11]、高斯混合模型法[12]、谱图理论[13]和Markov随机场法[14]等.但这些方法忽略了大脑体素数量庞大,且不是独立的功能单元的问题,从而造成功能连接模式含有大量冗余信息,降低了脑功能分区的效率和准确性.t-分布随机邻域嵌入(t-Distribution Stochastic Neighbor Embedding,t-SNE)算法在高维数据降维方面表现突出,已有fMRI研究使用t-SNE算法检测大脑的状态变化[15, 16],因此针对高维的rs-fMRI特征,运用t-SNE算法有望去除冗余的脑功能连接信息,减少计算量,解决脑功能分区效率和准确性方面的问题.
基于上述研究现状,本文提出了一种融合t-SNE与自动谱聚类(Automatic Spectral Clustering,ASC)算法的脑功能精细分区方法,利用t-SNE的非线性特性完成脑功能特征的自动提取,并进一步通过自动确定聚类数的ASC算法对降维之后脑区的功能连接矩阵进行无监督聚类,得到脑功能分区结果.本研究有望为高维无标注脑功能连接模式的特征提取提供一种新的解决方法,也为脑功能分区和构建精细的脑功能图谱提供有益参考.
1 实验部分
1.1 实验数据来源及预处理
本实验数据采自目前世界上数据分辨率最高且数据质量最好的人类连接组计划(Human Connectome Project,HCP)的公开数据(http://www.humanconnectomeproject.org/data/)[17],包括25名年龄在26~35岁之间的健康被试.其中,T1加权结构像的重复时间(Repetition Time,TR)为2 400 ms,回波时间(Echo Time,TE)为2.14 ms,反转时间(Inversion Time,TI)为1 000 ms,翻转角(Flip Angle,FA)为8˚,回波间隔(Echo Spacing,ES)为7.6 ms,图像分辨率为0.7 mm;rs-fMRI数据使用的是梯度回波(Gradient-echo EPI)成像序列,TR为720 ms,TE为33.1 ms,FA为52˚,层内视野(Field of View,FOV)为208 mm×180 mm,采集矩阵大小为104×90,扫描层数共72层,层厚2 mm,体素大小为2 mm×2 mm×2 mm,多频带因子(Multiband Factor)为8,ES为0.58 ms,共有1 200个时间点.
同时,本实验采用DPARSF2.3(Data Processing Assistant for R-fMRI)软件包[18],在Matlab 2012b平台上对所有数据进行处理,该软件包基于SPM 8(Statistical Parametric Mapping 8)、REST(rs-fMRI Data Analysis Toolkit)两个软件.为保证后续数据处理的准确性,需对每个被试rs-fMRI数据进行预处理.首先,去除前10个时间点的图像以排除刚开始扫描被试者不适应和磁场不稳定的影响,此外,以第71层为参考层进行时间层校正,再进行头动校正.其次,基于配准好的T1结构像进行空间标准化,以克服不同被试脑部结构大小之间的差异问题,其中,重采样体素大小为3 mm×3 mm×3 mm. 用高斯核半高全宽为6 mm×6 mm×6 mm对数据空间平滑,同时选用0.01~0.08 Hz带宽进行带通滤波.然后,为了去除各类生理噪声的影响,对信号做去线性漂移;最后本实验回归干扰参数,包括6个头动参数、白质信号、全脑的均值信号和脑脊液信号.
由于本实验剔除了头动大于2 mm且旋转角度大于1.5˚的数据,最后经过以上的预处理得到21例个体空间的4D时间点图像.
1.2 脑功能连接模式的构建和表达
神经系统的基本单位是神经元(神经细胞).神经元在神经系统中具有明显的发散和会聚的构筑特征,且单个神经元无法实施神经系统的功能.神经元间通过突触相互连接所形成的神经回路,是实施大脑高级功能的关键.无电离辐射损伤的rs-fMRI技术应用于大脑神经细胞的研究,能够明确大脑的功能连接关键信息,同时通过计算大脑内体素的低频血氧水平依赖信号的相关性,可定义任何一对体素(u和v)的功能连接
(1) 式中,
通过计算待分割脑区,即感兴趣区(Region of Interest,ROI)与全脑所有体素的皮尔森相似性度量,得到待分割脑区的功能连接模式,假设待分割脑区中有N个体素,全脑有M个体素,将得到的功能连接矩阵W,矩阵W中的元素
1.3 t-SNE理论
在模式识别系统中,特征提取和选择是通过变换原始数据,进而得到最能体现分类本质的特征的过程,是对大数据样本分类训练前必不可少的步骤.由于fMRI数据多达几千维甚至上万维,给功能连接的研究和分析带来困难,当前在fMRI的研究中普遍使用主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)降维,该方法通过线性变换将高维特征转换到低维空间;也有少量fMRI研究使用t-SNE算法检测大脑的状态变化[15, 16],然而尚未有研究运用t-SNE算法解决脑功能分区问题.本文把待分割脑区与全脑的功能连接作为特征,利用t-SNE算法将维数较高的特征转换到一个低维的特征空间,用于脑功能连接模式的特征提取.
首先,t-SNE算法是由随机邻域嵌入(Stochastic Neighbor Embedding,SNE)算法演变而来.Hinton和Roweis根据高维空间内相似的数据点映射到低维空间时,其距离也将类似的思想,提出了“SNE”算法,其突破常规用欧氏距离丈量相似性的固定思维,而用条件概率来表示相似性[20];但SNE算法仍存在高维和低维之间的数据点条件概率不对称,以及降维后“点聚集”问题.由于降维后低维空间的体积迅速减小,大量点汇聚在一起,进而发展为“点聚集”,这在很多降维方法(例如局部线性嵌入)中都存在.因此,Maaten和Hinton[21]在SNE的基础上提出基于t分布的SNE方法,即t-SNE方法,该方法使用联合概率分布构造对称代价函数,而且利用t分布(是处理异常点有明显优势的长尾分布)代替SNE中使用的高斯分布,计算低维空间中两点之间的条件概率,减少了“点聚集”及参数优化问题.实验结果表明,t-SNE能比SNE产生更好的低维结构,故本文将t-SNE算法运用到超高维的脑功能连接模式的特征降维中,以期提取出最能反映待分割脑区功能连接特性的特征,提高后续脑区功能划分的精确性并减少计算量.
利用t-SNE算法降维脑功能连接模式的大体流程为:1.2节中构建的脑功能连接模式的向量即分布在高维空间中的若干点,其中点
1.4 ASC理论
本文引用的ASC算法可充分挖掘降维后数据的亲和度矩阵中蕴含的信息,据此计算出聚类的个数.假设人脑是由有限个点构成的集合,由脑功能的分离和整合理论,不同的脑区在功能上存在差异,这些差异的脑区以网络连接方式发挥功能,因此可将ROI分为k个彼此有差异的脑区.在本文脑功能划分中,若将降维后的脑功能连接模式数据依次排序,理论上,规范化亲和度矩阵的前k个最大特征值为1,第(
1.5 融合t-SNE与ASC的脑功能分区算法实现
根据上述理论,设计具体的脑功能分区实验方案如图 1所示.
图1
图1
基于rs-fMRI数据的脑功能分区方案
Fig.1
The brain functional parcellation scheme based on rs-fMRI data
基于t-SNE的脑功能连接模式降维算法实现过程如下:
(a)将其中一名被试的rs-fMRI的数据,按照1.2节的功能连接度量方法,计算后得到N个向量,则输入数据为:
(b)计算待分割脑区与全脑的功能连接模式向量之间的相似性条件概率
上式中,k为每个点的最近邻点的个数,x是高维空间中的点.
(c)利用(5)式计算高维空间中两体素间的对称联合概率分布
(5) 式中,n为待分割脑区中的体素数目,该概率分布既满足对称性,又满足离群点的惩罚值不会过小.
(d)利用(6)式计算低维空间中两体素间的对称联合概率分布
(6) 式中,y为低维空间中的点,k和l表示低维空间中任意两个不相同的点,用自由度为1的t分布定义
(e)由于KL散度是低维空间映射点对之间的
(f)利用随机梯度下降算法训练,当迭代次数达到上限时,则输出最终的降维后的脑功能连接模式.
为验证降维结果是否合理,并对待分割脑区进行划分,本文对经t-SNE降维后的低维脑功能连接特征向量,即图 1“分区算法实现”模块中的“t-SNE降维”的特征矩阵,应用本征间隙估计类个数的ASC算法进行聚类效果研究.
利用基于本征间隙的ASC实现脑区体素分类的详细步骤如下:
(a)待分割脑区的体素N作为图中的顶点V,根据降维后的功能连接矩阵数据之间的相似性,构建相似矩阵A,由体素间的相似矩阵,将顶点间的边E赋权重值A(即邻接矩阵A),得到加权无向图
(b)把相似矩阵A的每一列元素加起来得到N个数,将该和置于对角线(其余部分置0),组成一个
(c)根据本征间隙序列,计算聚类数目k.
(d)根据图论中的划分准则求出的前k个特征值,及其对应的特征向量.
(f)排列k个特征(列)向量,构成一个
2 结果与讨论
2.1 模拟种子区域功能分区
由于脑的功能是未知的,在基于功能连接的脑区划分中,很难定义“金标准”,且脑功能亚区的个数尚不明确,此外制作复杂的脑功能连接仿真数据相当困难.因此,为了验证本文提出的算法的准确性,制作确定其来源的模拟种子区域,即准确的分区结果是已知的,需划分的亚区数目也是确定的.模拟种子区域中包含6个功能互不相关的脑区:分别是AAL3(左侧背外侧额上回)、AAL20(右侧补充运动区)、AAL30(右侧脑岛)、AAL42(右侧杏仁核)、AAL60(右侧顶上回)、AAL81(左侧颞上回).具体的分区步骤为:(1)提取所有被试rs-fMRI图像中上述6个脑区的时间序列;(2)从每个脑区中随机抽取50个体素,共300个体素组成模拟种子区域;(3)构建模拟种子区内所有体素与全脑体素之间的rsFC模式;(4)使用t-SNE算法对超高维的rsFC模式进行特征降维;(5)通过ASC算法对降维后的功能连接特征聚类,估算出聚类数目,并得到每个体素的划分结果;(6)使用归一化互信息(Normalized Mutual Information,NMI)[24]和匈牙利算法(Hungarian Algorithm)[25]两个指标定量评价分区结果,其中NMI越接近1、匈牙利算法得到的值越接近100,表明功能亚区划分结果越精确.NMI和匈牙利算法计算分别如(9)式和(10)式所示.
其中,A表示脑功能体素划分金标准,B为经ASC聚类算得的脑体素划分结果,N为种子区中体素个数,I(·)为互信息函数,H(·)为信息熵函数,Hun(·)为匈牙利算法映射函数.
表1 三种算法的脑功能分区评价
Table 1
t-SNE+ASC | 谱聚类 | PCA+谱聚类 | |
NMI | 0.88 | 0.59 | 0.60 |
Hungarian Algorithm | 90.12 | 69.02 | 71.00 |
图2
图2
三种不同算法的脑功能分区结果比较
Fig.2
Comparison of brain functional parcellation results of the three different algorithms
由以上结果可知,本文算法能够准确的自动确定脑功能亚区的数目,并且显著优于使用谱聚类和经PCA降维后再聚类的算法,可进一步将实验方法推广到真实的基于rs-fMRI的脑功能分区中.
2.2 真实脑区功能分区
近年来功能影像和结构影像学的研究提示,海马旁回可能存在功能异质性的亚区[26],且一些fMRI研究发现,沿着从前往后的轴,前侧和后侧的海马旁回存在明显的功能分离[27],但是中间部分的海马旁回区域显示整合了这些分离的功能[28].然而,目前尚缺乏对海马旁回亚区的精确定义,有研究[29]将海马旁回按从前到后的顺序平均划分为三个部分来分析评估其是否能作为阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的潜在生物标记物,这显然不够科学,且没有明确的生理意义.但是这些线索都提示我们对于目前的海马旁回定义应该更精细的划分,且利用rs-fMRI数据的精细的海马旁回分区结果有望帮助相关脑疾病的早期诊断和精准治疗.
图3
图3
基于静息态功能连接模式的海马旁回分割结果的最大概率图
Fig.3
Parcellation results of parahippocampal gyrus in maximum probability map based on rs-fMRI
2.3 讨论
脑功能分区通过分割大脑皮层和皮层下核团实现对大脑功能特性的研究,是大脑功能网络构建中非常重要的一步,它产生的功能子区域为大脑功能连接组和脑功能网络提供了良好的结点抽象对象[31].此外,划分得到的大脑功能亚区,能够反映脑的功能特征,帮助窥探脑疾病的发病原理和增强辅助医疗诊断系统的应用.因此,大脑功能分区的研究具有重要的理论意义和研究价值.许多研究人员证明,利用rs-fMRI数据的功能信息能对活体被试的大脑区域有效划分[7-11].然而,经典方法总是将每个体素的所有功能连接模式作为一个特征来处理,这与神经元间形成回路实现功能的规律相违背.在基于fMRI研究使用t-SNE算法检测大脑的状态变化的启发下,我们提出在脑区划分前对功能连接特征降维,通过t-SNE算法提取神经元间的功能连接信息,去除冗余特征,减少计算量,这是与既往脑功能分区研究相比关键的不同点.通过对模拟种子区域划分结果的定量比较,表明使用降维方法的脑功能分区准确率更高,同时t-SNE降维性能也优于PCA算法.
ASC算法具有谱聚类的优点,对不同类型的数据具有灵活的聚类性能.此外,在脑功能分区时,由于子区域数目是未知的,相对于普通的聚类方法,ASC算法在确定脑亚区数目有独特优势.在有金标准的模拟种子区域和真实的海马旁回分区实验中,ASC算法得出的脑区数目均与构建的模拟亚区和前人对猕猴的海马旁回细胞构筑划分的亚区数目一致.该结果表明ASC算法无需先验知识即能准确决定脑功能分区的子区域个数.
海马旁回是内侧颞叶的重要组成部分,与很多脑疾病相关,尤其是AD.AD是导致老年认知障碍最常见的神经退行性疾病,由于神经元凋亡出现的时间较晚,患者被确诊时多已处于中晚期,认知能力衰退严重,丧失早期治疗的机会[32].因此,寻找新的、有效的可用于早期诊断AD的生物标志物成为AD诊疗的突破点.有关AD患者结构磁共振分析研究发现,内侧颞叶(包含海马[33]及海马旁回)萎缩为AD重要的影像学特征,且海马旁回的萎缩程度较之海马更明显[34, 35].实际上,在AD晚期发生的结构变化即内侧颞叶萎缩之前,脑部已进行着尚未被察觉的功能变化,因此,通过rs-fMRI数据,寻找早期诊断的AD生物标志物成为AD诊疗的新思路.目前有关AD的研究使用了划分粗糙的海马旁回区域[36],基于rs-fMRI数据对海马旁回的精细划分可帮助相关脑疾病的准确甚至早期诊断和精准治疗.本研究成功划分了与AD和记忆功能相关的重要脑区:海马旁回,将左、右半球的海马旁回分割得到三个不同的子区域,具有清晰的亚区边界(图 3).更重要的是,这些海马旁回亚区均具有独特的功能连接特性,它们之间的差异表明,海马旁回的各个亚区可为AD的研究提供更多补充信息,帮助更好地理解海马旁回的高级功能.
在未来的工作中,可利用本分区结果进一步研究海马旁回功能整合、分化的机制;并通过分析正常人、轻度认知障碍患者和AD患者之间海马旁回各亚区的功能变化,以期能寻找早期诊断甚至预测AD的生物标志物.此外,也可继续使用本文方法针对更多的样本量进行其他脑区甚至全脑的脑功能分区,进一步构建全脑的功能图谱.
3 结论
本文提出了融合t-SNE与ASC的脑功能精细分区的方法.首先,使用t-SNE算法对脑功能连接矩阵降维,去除冗余信息并提高了功能分区的效率;然后,引入ASC算法对脑区中各体素聚类,较以往研究,该算法解决了对尚不明确亚区数目的脑区功能划分的难题.由模拟种子区域和真实的海马旁回脑区的分区结果显示,本文算法能够高效且准确地对脑区进行功能划分.但是本文对海马旁回各亚区的功能整合情况还未详尽分析,计划将在下一步工作中展开深入研究.
由于精细的脑功能分区将会对神经科学、临床医学、新兴科技等领域带来深远的影响,今后脑科学研究者们可应用各种融合性的前沿算法制作更精细的脑功能图谱,以期为脑损伤和神经精神疾病的早期预防、精确诊治和疗效评估以及类脑科学和脑机智能技术提供更为开阔的视野.
无
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