波谱学杂志, 2022, 39(3): 345-355 doi: 10.11938/cjmr20212961

综述与评论

超导磁共振仪器设备国产化现状及挑战

刘莲花,1, 蒋滨,1, 陈代谢2, 苏驰2

1. 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院,波谱与原子物理国家重点实验室,武汉磁共振中心,湖北 武汉 430071

2. 中国科学院条件保障与财务局,北京 100864

The Status and Challenge of the Domestic Manufacturing of Superconduct Magnetic Resonance Instruments in China

LIU Lian-hua,1, JIANG Bin,1, CHEN Dai-xie2, SU Chi2

1. State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic and Molecular Physics, National Center for Magnetic Resonance in Wuhan, Innovation Academy for Precision Measurement Science and Technology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan 430071, China

2. Bureau of Facility Support and Budget, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100864, China

通讯作者: 刘莲花, Tel: 027-87198965; E-mail:liulh@apm.ac.cn蒋滨, Tel: 02787198965; E-mail:jbin@apm.ac.cn

第一联系人:

†  共同第一作者

收稿日期: 2021-12-3  

基金资助: 国家重点研发计划资助项目.  2018YFA0704002
国家自然科学基金资助项目.  21735007

Received: 2021-12-3  

摘要

磁共振在化学分析和医学影像等领域发挥着不可或缺的作用,而磁共振仪器设备是开展磁共振研究的必要前提.长期以来,国外仪器厂商在我国磁共振仪器市场居于垄断地位.近年来,随着我国在磁共振仪器研发和产业化方面不断取得进展,市场份额为外商垄断的局面已大为改观.本文调研综述了我国磁共振仪器设备研制的现状,以及面临的若干挑战.

关键词: 磁共振 ; 仪器设备 ; 国产化 ; 现状

Abstract

Magnetic resonance (MR) plays an essential role in chemical analysis and medical imaging. The reliable MR instrument is a prerequisite for MR related research. Foreign instrument companies have monopolized the MR instrument supply in China for a long time. Recently, the situation has witnessed impressive improvement due to progress made by Chinese domestic companies and institutions in developing and manufacturing MR instruments. This paper surveyed and reviewed the status and challenges of the domestic manufacturing of MR instruments in China.

Keywords: magnetic resonance (MR) ; instrument ; domestic manufacturing ; status

PDF (611KB) 元数据 多维度评价 相关文章 导出 EndNote| Ris| Bibtex  收藏本文

本文引用格式

刘莲花, 蒋滨, 陈代谢, 苏驰. 超导磁共振仪器设备国产化现状及挑战. 波谱学杂志[J], 2022, 39(3): 345-355 doi:10.11938/cjmr20212961

LIU Lian-hua. The Status and Challenge of the Domestic Manufacturing of Superconduct Magnetic Resonance Instruments in China. Chinese Journal of Magnetic Resonance[J], 2022, 39(3): 345-355 doi:10.11938/cjmr20212961

1 磁共振发展简介

为了解释原子光谱中的超精细裂分,1924年物理学家Pauli提出原子核应该具有自旋角动量与磁矩[1].1939年,物理学家Rabi在利用分子束实验测量氢原子核的核磁矩时发现,对静磁场中的氢核照射射频电磁波时,可以观察到特定频率下的能量吸收[2],由此发现了核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR)现象,Rabi也因此于1944年获得诺贝尔物理学奖.然而此后数年间,人们只能在高真空环境下的分子束中观察NMR现象.直到1946年斯坦福大学的Bloch与哈佛大学的Purcell各自在水和石蜡中发现了NMR现象[3, 4],为此他们两人在1952年分享了诺贝尔物理学奖.

Bloch与Purcell发现凝聚态物质中的NMR现象之后,起初科学家们主要利用NMR测量原子核的核磁矩,当时人们认为各化合物中的同类原子核应当具有同样的NMR频率.然而1950年,我国科学家虞福春教授与合作者Proctor[5]观测到硝酸铵(NH4NO3)在NMR实验中有两个14N共振频率,由此发现了化学位移现象.之后,Arnold等[6]在乙醇中区分了-CH3、-CH2-和-OH三个1H共振信号.紧接着,Gutowsky等[7]发现了J偶合造成的NMR谱峰裂分现象.化学位移和J偶合使得NMR成为强有力的化学分析工具.就在Bloch与Purcell获得诺贝尔物理学奖的同时,Varian公司推出了第一台商业化NMR波谱仪(Varian 30 MHz,场强0.705 T,30 MHz指该场强中1H核的共振频率),自此NMR在化学分析领域得到越来越广泛的应用.化学家们发现NMR是解析有机中小分子结构的理想工具.Shoolery等[8]的研究表明,即使利用场强仅为40 MHz的波谱仪,也能利用NMR谱图解析类固醇的分子结构.在此期间,NMR实验也由1H核扩展到13C核等其它原子核的观测中[9].

当时NMR实验采用连续波(Continue Wave,CW)照射,依次记录下发生NMR的频率位置,最终得到NMR谱图.为了避免谱峰扭曲,CW实验扫描频率的速度必须足够慢,这就导致NMR实验非常耗时,也不利于累加信号以提高信噪比.1966年,苏黎世联邦理工学院(ETH Zürich)的Ernst[10]提出了脉冲傅里叶变换NMR(Fourier Transform-NMR,FT-NMR),它不仅能加快NMR实验,利于累加信号提高信噪比,也使得NMR能够用于研究快速过程和动态过程.几年后,Ernst等[11]又提出二维NMR实验方法,将NMR谱图由一维扩展到二维平面,乃至更高维度的空间,避免了谱峰重叠,提高了谱图分辨率,使得NMR用于分析更复杂的对象(如蛋白质等生物大分子)成为可能.由于在FT-NMR与二维NMR方法上的贡献,Ernst于1991年获得诺贝尔化学奖.

早在20世纪50年代,人们就尝试使用NMR研究蛋白质等生物大分子.1957年,Saunders等[12]在40 MHz波谱仪上获得了第一张蛋白质NMR谱图,然而由于分辨率过低,谱图能够提供的信息非常有限.随着FT-NMR、多维NMR等方法的出现,以及波谱仪场强的不断提高(1966年Varian公司推出第一台基于超导磁体的220 MHz波谱仪,1978商业波谱仪场强达到500 MHz,1987年达到600 MHz),获得蛋白质的高分辨谱图已成为可能.1985年,ETH Zürich的Wüthrich等[13]发展了利用NMR获得原子核距离,进而计算获得蛋白质结构的方法,并基于此方法首次获得了蛋白质三维结构(BUSI IIA,57个氨基酸残基,分子量6 kDa).Wüthrich因此获得2002年诺贝尔化学奖.到目前为止,蛋白质数据库PDB(Protein Data Bank)收录的蛋白质NMR结构超过12 000个,其中最大的蛋白分子量高达385 kDa.不过多数利用NMR解析三维结构的蛋白质分子量通常在50 kDa以内.虽然冷冻电镜与X射线晶体学能够解析更大蛋白质的三维结构,但NMR在研究蛋白质动态性质方面具有独特优势.

除了分子结构表征,NMR还在材料(如纳米颗粒[14]、金属有机框架化合物MOF[15]等)、代谢组学[16]、石油探测[17]、药物或食品的质量控制[18, 19]等诸多领域发挥重要作用.

另一方面,人们也一直对NMR活体实验保持兴趣.Bloch早在1946年就完成了第一个NMR活体实验,当时他将自己的手指伸入探头,并获得了手指中水的信号[20].1973年,Lauterbur提出可在NMR实验中利用磁场梯度实现对样品的成像[21],同年Mansfield等提出利用磁场梯度实现空间定位[22],这两项技术开创了磁共振学科的一个广阔的新领域—磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI).MRI在医学及脑科学领域中发挥着重要作用,Lauterbur与Mansfield也因此获得2003年诺贝尔生理与医学奖.MRI由于具有无创、无电离辐射等优点,并且可通过脉冲序列更换多种对比度机制,在疾病诊断方面发挥着重要作用,早已走进千万家医院.

从以上磁共振发展的历史,以及与磁共振相关的诺贝尔奖项,可以发现历经科学家们几十年来的努力,磁共振已经从物理学家所观察的物理现象,发展成为化学家和生物学家不可缺少的分析工具,然后走进医院成为千万人重要的诊断手段,在物理、化学、生物、材料、医学等诸多领域发挥着不可替代的作用.

2 磁共振仪器简介

磁共振仪器是磁共振技术应用的物质前提和必要条件,主要分为NMR波谱仪、MRI成像仪,以及极化增强装置三大类.

NMR波谱仪主要包括高场NMR波谱仪、低场NMR波谱仪.在NMR波谱仪的语境中,通常使用某磁场强度中1H核的共振频率来代表磁场强度.如1H核在9.4 T场强中的共振频率约为400 MHz,则通常使用400 MHz来表示场强9.4 T.高场NMR波谱仪通常使用超导磁体,其场强通常高于400 MHz.商品化NMR波谱仪的常见场强有400 MHz、600 MHz、800 MHz等,其最高场强目前可达1.2 GHz(Bruker公司产品).高场NMR波谱仪通常用于化合物的结构表征分析,如新研药物分子结构的表征、蛋白质/核酸结构解析及相互作用研究等.低场NMR波谱仪通常使用永磁材料制作磁体,其磁场强度远远低于高场波谱仪的场强.多数低场波谱仪并不提供常见的NMR化学位移谱图,而是提供弛豫/扩散信息[23].目前也有少数桌面型波谱仪的场强可达60~80 MHz,能够提供NMR化学位移谱图,且受到越来越多人的关注.低场波谱仪体积小、重量轻、价格低廉、移动方便,通常用于食品质量控制、野外环境采样检测等场合[24].有一类特化的低场NMR设备为配合地质勘探钻头而设计,可用于油气水等自然资源的地质勘探[25].

MRI成像仪主要分为临床MRI成像仪,以及动物MRI成像仪.临床MRI成像仪主要用于人体成像,通常按照医疗器械进行管理:其磁体孔径较大,通常在60~90 cm之间;而场强较低,常见为1.5 T或3 T.动物MRI成像仪用于科学研究:其磁体孔径较小,多为30 cm或更小;但场强较高,主流产品为7 T或9.4 T.

由于磁共振能级间距小、极化程度低,导致信号弱、灵敏度低.通过极化增强装置提高样品的极化程度,可提高磁共振检测的灵敏度.极化增强装置主要包括动态核极化(Dynamic Nuclear Polarization,DNP)[26]、仲氢诱导核极化[27],及光泵抽运气体极化仪[28].

NMR波谱仪和MRI成像仪的主要组成部分是极为相似的,均由以下部件组成[29, 30]

(1)磁体.磁体是磁共振仪器系统最重要的组成部分,通常用于提供静磁场B0,磁体一般分为永磁体、常导型电磁体和超导型磁体.永磁体由磁性物质制造,经磁化后能够长期保持磁性,但存在重量大、热稳定性差、磁场均匀性调试困难和磁场强度较低等不足.常导型电磁体基本上已经被淘汰.超导型磁体一般包括主线圈、匀场线圈、屏蔽线圈和液氦杜瓦等,具有磁场稳定、均匀性能好等优点,是目前唯一可达到高磁场强度的磁体.

(2)控制台.控制台负责解释和执行磁共振脉冲序列,提供控制参数和指令,产生实验所需的射频脉冲信号、梯度波形信号及各种控制信号,控制仪器整机的运行,并对所收集的信号进行处理,获得NMR谱图或者磁共振图像.

(3)射频收发系统.射频收发技术的主要作用是激发检测部位原子核自旋并采集磁共振信号,一般由射频探头、射频前端及射频功放等组成,其中射频探头是磁共振系统信号激发和采集的关键部件,其灵敏度和信噪比直接关系到谱图和图像质量的高低.

(4)磁场梯度系统.磁场梯度的主要作用是产生线性变化的磁场,对NMR信号进行空间编码.梯度强度、梯度切换速率和梯度的线性度是磁场梯度的重要性能指标,它决定了最高分辨率、最小层厚、最短回波时间及重复时间等,不仅影响成像时间,而且决定图像的空间分辨率.独立的磁场梯度系统通常用于MRI成像仪中,NMR波谱仪中通常集成在探头部件中.

3 中国磁共振仪器市场现状

3.1 高场NMR波谱仪市场情况

目前我国高场NMR波谱仪年销售量约100余台,保有存量约2 300台,中国市场中高场NMR波谱仪厂商主要有三家:德国Bruker公司(1960年成立),日本电子(JEOL,1956年成立),及武汉中科牛津波谱技术有限公司(2013年成立,以下简称中科牛津波谱).三者市场销售份额大致为80%、10%、10%.其中,Bruker公司在600 MHz及以上场强的谱仪销售中占据绝对垄断地位.

中科牛津波谱公司是目前我国国产的高场NMR波谱仪唯一生产服务商,在售产品主要有400 MHz、500 MHz、600 MHz液体高场NMR波谱仪,已经成功开拓海外市场.

3.2 临床MRI成像仪市场情况

目前临床MRI成像仪每年市场采购量在1 800~2 000台左右,以医院为主.科研机构每年采购不到100台,且主要以场强为3 T、7 T的科研机型为主.临床MRI成像仪目前主流场强为1.5 T,市场占比为50%~60%;3 T场强机型接近20%;余者多为1.5 T以下场强的低端成像仪.

临床MRI成像仪主要厂商包括外资品牌通用电气(GE)、飞利浦、西门子,以及国产品牌上海联影医疗科技有限公司(以下简称联影医疗)、东软医疗系统股份有限公司(以下简称东软医疗)等.长期以来,外资品牌在市场上处于垄断地位.但联影医疗自2010年创立后,逐渐成长为国产MRI成像仪生产商中的领军公司.2020年,联影医疗在1.5 T临床MRI成像仪销售占比为20%左右,仅次于GE的25%;在3 T临床MRI成像仪销售占比为18%左右.在市场份额上,联影医疗已经与知名外资品牌并驾齐驱.东软医疗是我国第二大临床MRI成像仪生产商.其它国产厂商约10余家,其中较知名厂商有奥泰医疗系统有限责任公司(以下简称奥泰医疗)及鑫高益医疗设备股份有限公司(以下简称鑫高益医疗)等.

3.3 动物MRI成像仪市场情况

动物MRI成像仪方面,目前Bruker公司仍占据垄断地位,其主流产品场强为9.4 T,孔径为20 cm或30 cm.联影集团近年新成立武汉联影生命科学仪器有限公司(以下简称联影科仪),进军科学仪器市场,最近与中国科学院(以下简称中科院)精密测量科学与技术创新研究院(以下简称精密测量院)合作研制出9.4 T动物MRI成像仪,目前已推向市场.

4 磁共振仪器国产化现状

1953年,美国Varian公司率先研制了第一台NMR波谱仪,之后不久我国磁共振学家也随即开始磁共振仪器的研制工作.早期开展磁共振仪器研制的单位机构有中科院长春应用化学研究所和中科院武汉物理研究所等.如1964年,中科院武汉物理研究所(现中科院精密测量院的前身之一)的陈则圣、向渊海等研制出电四极矩波谱仪;同年,杨荫民、戴培林等研制出顺磁共振波谱仪,该成果获得“全国新技术新仪器展院重大成果奖”.1968年,武汉物理研究所的叶朝辉、李丽云等成功对60 MHz NMR波谱仪进行升级改造.1984年,长春应用化学研究所研制了100 MHz脉冲FT-NMR波谱仪,获中科院科技进步二等奖.1988年,武汉物理研究所研制了NMR油料种子含油量分析仪,获国家星火奖;1988年,武汉物理研究所的叶朝辉、裘鉴卿、李丽云等研制360 MHz超导NMR波谱仪,获中科院科技进步三等奖.1993年,武汉物理所的叶朝辉、裘鉴卿、李丽云等因成功研制1.94 T DNP波谱仪,获中科院科技进步二等奖.

经过几十年的不懈努力,目前我国已经具备较完整、较先进的磁共振仪器研制能力.在高场NMR波谱仪和MRI成像仪方面,已经有多家公司提供商业产品,如NMR波谱仪整机厂商中科牛津波谱公司,临床MRI成像仪整机厂商联影医疗、东软医疗、奥泰医疗、鑫高益医疗等,动物MRI成像仪厂商联影科仪等.宁波健信核磁技术有限公司(以下简称宁波健信)的超导磁体产品具有较大的市场份额.低场NMR波谱仪是一个相对较小的细分市场,苏州纽迈是重要的国产厂商.

在商业公司之外,科研院所也是我国磁共振仪器技术研究的重要力量.中科院电工研究所在先进超导磁体研制,中科院精密测量院在波谱仪控制台、极化增强装置、射频收发系统等方面具有较高的研究水平.中科院深圳先进技术研究院、中科院合肥物质科学研究院、中科院生物物理研究所、中科院大连化学物理研究所、厦门大学、华东师范大学、中科院苏州生物医学工程技术研究所等在磁共振仪器研制方面也具有不俗的研究基础.

4.1 我国主要磁共振仪器厂商

(1)联影医疗.

联影医疗创建于2010年,总部位于上海嘉定.创建人薛敏博士曾就读于中科院武汉物理研究所,师从叶朝辉院士,90年代开始从事临床MRI成像仪的开发工作.经过10余年的努力,联影医疗已经发展为产品覆盖MRI、计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)等全线高端医疗影像设备的优秀公司.

目前联影医疗的MRI产品线主要包括1.5 T、3 T两种场强,不同孔径,近10款不同型号.2020年,在我国1.5 T临床MRI仪器市场销售占比已经约20%左右,在我国3 T临床MRI仪器市场销售占比约18%左右,已经与西门子、GE、飞利浦等国际知名厂商并驾齐驱.

联影医疗在MRI成像仪方向的研发是全链条覆盖的,包括超导磁体、梯度系统、谱仪控制台、探头线圈、控制软件及脉冲序列,全部为自主研发设计.在超导磁体方面,产品包括1.5 T、3 T、5 T三种场强,产品孔径最大可达95 cm左右.由于通常超导磁体需要向国外采购液氦,联影已着手布置无液氦磁体的研发工作.联影医疗在探头线圈方面的产品线完整,能满足对头部、躯干、四肢等部位的检测,并且已开展科研用高密度多通道线圈的研发工作.与国际知名厂商相比较,联影医疗在人工智能图像处理方面比较领先,如利用人工智能加快采样、实现图像降噪,以及图像分割及智能诊断等.

联影医疗与多所科研机构开展交流合作,如中科院精密测量院、中科院深圳先进技术研究院、浙江大学、上海交通大学等.

(2)武汉中科牛津波谱.

武汉中科牛津波谱技术有限公司是我国目前唯一能提供高场超导NMR波谱仪的企业.中科牛津波谱公司技术源于中科院精密测量院(前身之一为中科院武汉物理与数学研究所,简称武汉物数所).武汉物数所于2007年首批承担了科技部“十一五”科技支撑计划“科学仪器设备研制与开发”重大项目《300 MHz~500 MHz核磁共振波谱仪的研制》,顺利结题后又于2011年承担了《500 MHz超导核磁共振波谱仪的工程化》项目.通过以上仪器研制项目,形成了具有自主知识产权及产业化价值的高场NMR波谱仪技术.为了配合产业化项目,武汉中科牛津波谱技术有限公司于2013年成立.

该公司主要在售产品是高场NMR波谱仪Quantum-I Plus系统,具体包括超导磁体(含400 MHz、500 MHz、600 MHz三种场强)、探头、控制台,及配套的控制与处理软件等.该公司在波谱仪研发方面,采取“自主研发+引进吸收”的技术发展路线:控制台这一核心技术为完全自主研发;在超导磁体和射频探头方面,则采取引进吸收方式.有文献[31]报道,该公司波谱仪与Bruker同类产品检测所得谱图具有高度一致性.

在超导磁体方面,该公司于2015年与牛津仪器(Oxford Instrument,英国)合作,引进NMR超导磁体制造技术及生产线,2017年在武汉开始生产400 MHz超导磁体,2020年在武汉开始生产600 MHz超导磁体.目前为止已有40余台磁体下线,第一台磁体在客户单位已安全稳定运行超过31 300 h.在更高场强的超导磁体研制方面,该公司已经与中科院电工研究所开展合作研究.

在射频探头方面,该公司2016年在瑞士设立探头子公司进行探头研发,2018年自研射频探头投入生产使用.2020年,在武汉设立探头组装/调试/维修平台,目前在武汉组装的探头已交付客户使用.

该公司目前正开展超高场超导磁体、射频探头等先进技术的研制工作.中科牛津波谱公司与中科院精密测量院、中科院电工研究所,以及厦门大学有较多的交流合作.

(3)东软医疗.

东软医疗具有较全面的医学影像设备产品线,如MRI、CT、超声等.它拥有临床MRI产品全部部件的自主研制能力,包括磁体、控制台,梯度系统,射频收发系统,及控制软件等.主要产品线包括1.5 T、3.0 T,以及永磁MRI成像仪,其中主打产品是1.5 T超导成像仪.永磁体MRI成像仪是其特色产品,目前年销售量近百台,在中国市场排名第一.

东软医疗目前在人工智能、定量图像等先进技术方向开展研究,且与国内相关科研机构进行合作,如跟厦门大学联合开展回波平面成像(Echo Planar Imaging,EPI)快速采样技术的高级应用,与清华大学合作研究运动不敏感的成像技术等.

4.2 关键部件的国产化现状

(1)超导磁体.

根据用途,磁共振超导磁体可分为波谱仪磁体和成像仪磁体.

波谱仪磁体的孔径较小(小于100 mm),应力较小,更容易达到较高场强.但是,波谱仪超导磁体的设计制造难度很大,其原因是NMR实验对磁场的均匀度和稳定度要求很高.例如,NMR谱图分辨率常要求达到0.5 Hz数量级,而对于600 MHz波谱仪的磁场来说,就要求其相对均匀度为0.5/600 000 000,即小于1 ppb.可见,尽管NMR波谱仪磁体的场强(例如600 MHz波谱仪的场强为14.1 T)显著低于许多脉冲强磁场(如华中科技大学脉冲强磁场中心研制的脉冲高场磁体场强可达80 T),但对于其均匀度和稳定度的要求是远远高于脉冲磁体的.国内主要波谱仪磁体研制机构有中科牛津波谱公司和中科院电工研究所.中科牛津波谱通过引进牛津仪器的超导磁体制造技术,可生产400 MHz、500 MHz、600 MHz高场波谱仪所需磁体.电工研究所王秋良院士团队具备很好的研究基础和水平[32],正在开展更高场强的磁体研制工作.目前我国急需发展的先进超导磁体包括宽腔磁体、无液氦磁体,以及更高场强(600 MHz以上)磁体等.

在临床MRI成像仪磁体方面,目前主流产品的场强为1.5 T或3 T.多家国产MRI成像仪厂商均掌握MRI磁体的自主研制技术,如联影医疗、东软医疗及奥泰医疗等.目前国内临床MRI超导磁体场强最高的产品是联影医疗的5 T磁体.另外,宁波健信生产的各种孔径的1.5 T和3 T磁体产品,在国产临床MRI厂商中颇受欢迎,获得较多采用.

动物MRI成像仪由于不属于医疗器械,且磁体孔径较小(通常为20 cm或30 cm),因此场强通常高于临床MRI成像仪,常见场强为7 T和9.4 T.目前联影科仪与中科院精密测量院合作研制了9.4 T动物MRI成像仪.

(2)控制台的国产研制情况.

控制台是另一项国产化较为成功的关键技术.头部国产厂商(如联影医疗、东软医疗、中科牛津波谱等)均自主开发控制台.在科研机构中开展波谱仪控制台研究的单位主要有中科院精密测量院等.在2007年承担的“300 MHz~500 MHz高场核磁共振谱仪”项目中,其前身之一的武汉物数所采用较新的电子及信息技术研制开发了波谱仪控制台.中科牛津波谱公司的谱仪控制台即源于该技术.精密测量院目前仍在继续控制台的研制开发工作,新技术基于模块化构建,具有性能高、灵活性好的优点.

(3)射频收发系统的国产研制情况.

在MRI成像仪方面,头部国产厂商具备完全自主的射频收发系统的研制能力,如功率放大器、前置放大器,及各种MRI探头线圈等.当前各厂商正着手开发多核成像系统,如129Xe成像、13C成像等.在这个领域,国产厂商与国际厂商大致处于同一起跑线.中科院精密测量院目前在多核成像系统方面有较成熟的产品,该产品与129Xe气体极化装置配合,已在多家医院获得使用.

在NMR波谱仪的射频收发系统方面,中科牛津波谱公司通过位于瑞士的全资探头公司,获得了NMR波谱仪商品化探头生产技术,但探头产品线仍需进一步扩充.目前多家机构正在开展高端探头的研制工作,如中科院精密测量院与联影科仪正合作研制超低温探头,目前其探头线圈温度可降低至30 K,已接近国际厂商同类产品的水平,显著提高了检测灵敏度;魔角旋转探头亦正在开发中.

(4)极化增强装置的国产研制情况.

磁共振的能级间距小,导致极化度微弱,使得检测灵敏度较低,这对磁共振的应用造成重大限制.目前提高样品极化度的主要技术路线包括光泵抽运气体超极化技术[28]、仲氢诱导核极化[27],及DNP技术[26].

气体的密度是液体的1/1 000,因此检测气体的磁共振信号极为困难.人体中肺部大部分区域是空腔,常规MRI难以检测.利用光泵抽运将气体超极化,可将气体磁共振信号提高几个数量级,使得肺部MRI成为可能.中科院精密测量院的周欣团队在光泵抽运气体超极化技术方面有长期的研究基础,他们发展的129Xe气体超极化技术将信噪比提高了7万倍[33],相关技术通过中科极化公司进行产业化.肺部超极化129Xe气体MRI已在武汉同济医院和武汉金银潭医院获得应用[34],在2020年抗击新冠疫情期间发挥了重要作用,并于2020年在上海国际工业博览会上获得展览会大奖.此外,中科院大连化学物理研究所包信和院士团队自主开发相关装置,将超极化129Xe气体NMR用于多孔材料的研究[35].

仲氢诱导核极化通过将富集后的仲氢(两个氢原子核自旋方向相反)极化转移至底物分子,提高待测物中原子核极化度,进而提高NMR灵敏度.目前国内开展仲氢诱导核极化研究的主要有厦门大学的陈忠团队、中科院精密测量院的邓风团队,以及华东师范大学的姚叶锋团队等[27, 36, 37].

DNP是通过微波-射频照射的方式将未成对电子的高极化度转移到原子核上.DNP研制的难点,主要在于超低温系统与高功率微波系统的整合.目前提供DNP商业化产品主要有Bruker公司和GE公司.Bruker公司主要面向科研仪器市场,而GE公司则希望在MRI临床方面开拓市场.目前GE公司的产品主要为熔融型(Dissolution)DNP[38],即样品在固体状态极化之后,融解为液体状态后注射入生物体内,以提高MRI信号强度.GE公司产品的极化环境温度可低至0.9 K,13C极化度可达70%左右,信噪比提高105倍.其目前在全球的装机量约10余台.中科院精密测量院在DNP仪器研制方面有长期的研究积累:1993年,叶朝辉等成功研制1.94 T DNP波谱仪,获得中科院科技进步二等奖;2016年,刘买利、冯继文、刘朝阳等成功研制0.35 T液态DNP仪器,目前正承担3 T~5 T低温DNP研制项目,将13C的极化度由10-8数量级提升至0.8.

5 磁共振仪器国产化面临的挑战

5.1 国内磁共振研制的技术难点

磁共振仪器国产化研制面临的技术挑战主要在先进超导磁体、先进探头、极化装置,以及MRI成像仪的临床应用等方面.

(1)先进磁体制造技术.

磁体制造的困难主要是应力控制、超导线圈的加工,及磁体制冷.

NMR波谱仪的磁体孔径小,MRI成像仪磁体孔径大.原理虽相同,但技术上是有差别的.小孔径磁体的力学特性,尤其应力特性容易控制,易做到极高场.另外,获得较长的高温超导带材比较困难,该问题在小孔径磁体制造方面尚不突出,因为所需带材较短,但在制作大孔径磁体时则较为突出,因此大孔径高场超导磁体制作难度很大.

在超导材料方面,铌钛技术可以实现9.4 T(400 MHz)场强,辅以超流氦技术可以实现11.7 T(约500 MHz)左右场强.铌钛/铌三锡方案适用于11.7 T(500 MHz)~ 23.5 T(1 GHz)的磁体制造.高于23.5 T场强的磁体,则需铌钛/铌三锡方案加上内插技术.国内在铌钛技术上已经基本成熟,实现了9.4 T及以下场强磁体的自主研制,因此临床MRI成像仪磁体基本不存在技术障碍.但国内在铌钛/铌三锡技术上尚不够成熟,尤其是铌三锡技术较为欠缺,如铌三锡的热处理和接头等.此外,大孔径磁体的制冷、高场磁体中匀场技术等也有待进一步发展.

(2)先进探头/线圈技术.

MRI成像仪所需各类线圈,国产化进展良好,数家头部临床MRI成像仪国产厂商均具备独立研制能力和完整的产品线.在NMR波谱仪探头方面,目前产品线较为单薄,尚需发展超低温探头、固体魔角旋转探头,及高分辨多核探头等高端探头技术.其中超低温探头的研制难点在于真空低温系统与射频收发系统的整合;固体魔角旋转探头的研制难点在于转子材料与气动装置;高分辨多核探头的研制难点则在于多核多通道激发与接收技术.

(3)极化增强装置.

光泵抽运气体极化仪目前已由精密测量院进行商业化生产,后续应进一步发展如下技术:延长弛豫时间的极化气体储存装置;与多核MRI成像仪的协调应用技术;提高产率的气体极化新技术等.在DNP仪方面,普通的连续微波照射的DNP仪研制较容易,而在临床MRI有潜在重要应用的Dissolution DNP则有较大的研制难度,其困难之处在于超低温系统与高功率微波系统的协调.

(4)MRI成像仪的临床应用.

所谓临床应用,指的是临床MRI成像仪为临床MRI技师提供的关于特定检测部位和特定检测目标的,高度集成化、自动化的医学影像采集处理方案.我国的临床MRI成像仪先进厂商在仪器硬件上已具备全链条研制能力,其产品也已接近国际厂商的水准,但在临床场景应用方面,尚需厂商与临床医生密切配合以进一步提高.

5.2 若干建议

磁共振仪器是高精尖的科学仪器,其涉及的产业链很长,因此磁共振国产化水平依赖于产业链上下游多个环节.其超导磁体就涉及到超导材料、真空技术、低温技术;其射频和微波系统,涉及到高速模数转换器(Analog Digital Converter,ADC)芯片,及高频微波源装置等;其控制台系统的开发,则涉及到计算机、电子、通讯、自动化等学科;其采样和分析软件,则涉及到磁共振技术和医学影像技术等.因此,打破技术封锁,实现磁共振仪器的国产化,需要国内相关产业的同仁共同提高、共同解决.如国内磁共振厂商与西部超导公司在超导线材方面的合作,再比如精密测量院与中国工程物理研究院在高频微波源装置的合作,都是这方面的典型例子.

在人才培养方面,科研院所和高校是培养磁共振仪器研制人才的基地.但从事仪器研制的研究人员,面临发表论文少、发表论文影响因子低的境况,这影响了他们的职称晋升和薪酬提高,导致仪器研制团队的人员队伍不稳定、人员流失严重,阻碍了相关技术的“传帮带”,也对研究课题的顺利完成造成不良影响.建议相关单位采取切实措施,稳定仪器研制的人才队伍.

科研机构是技术创新的源头,而商业公司是科研成果的应用出口,是提出仪器研制需求的来源.科研机构和商业公司的密切合作,有利于科研成果顺利转化为产品,有利于科学家提出新的研究课题方向,有利于研究生的实习培养.传统的院企合作方式是共同申报承担研究项目.近年来,院企联合成立研发机构成为一种新型的合作方式,例如中科院精密测量院、联影医疗、华中科技大学、武汉数家大型医院与武汉市政府联合发起成立了中科医疗科技工业技术研究院,汇聚各方面优势力量开展医疗器械技术的开发与产业化,目前已取得良好效果.

另外,磁共振仪器技术复杂,导致研制周期长、资金投入大.相关创业公司在起步阶段需要投入大量资金用于研发,而产品则面临国际厂商先进产品的竞争,销售难、收入少等困难,企业易陷入长期亏损的局面.建议国家对磁共振仪器公司在融资方面提供支持,以帮助创业公司度过难关.

6 结论

本文调研综述了我国磁共振仪器国产化的现状及面临的问题.磁共振在化学分析和医学影像等领域发挥着不可获取的作用,磁共振仪器设备则是开展磁共振研究的物质前提.近年来我国在磁共振仪器研制方面不断取得进展,已经很大程度上打破了国外厂商的市场垄断,但仍需在若干尖端技术研发中加大投入.

利益冲突


参考文献

PAULI W .

Zur frage der theoretischen deutung der satelliten einiger spektrallinien und ihrer beeinflussung durch magnetische Felder

[J]. Naturwissenschaften, 1924, 12 (37): 741- 743.

DOI:10.1007/BF01504828      [本文引用: 1]

KELLOG J M B , RABI I I , RAMSEY N F , et al.

The magnetic moments of the proton and the deuteron - The radiofrequency spectrum of H-2 in various magnetic fields

[J]. Phys Rev, 1939, 56 (8): 728- 743.

DOI:10.1103/PhysRev.56.728      [本文引用: 1]

BLOCH F .

Nuclear induction

[J]. Phys Rev, 1946, 70 (7, 8): 460- 474.

[本文引用: 1]

PURCELL E M , TORREY H C , POUND R V .

Resonance absorption by nuclear magnetic moments in a solid

[J]. Phys Rev, 1946, 69 (1, 2): 37- 38.

[本文引用: 1]

PROCTOR W G , YU F C .

The dependence of a nuclear magnetic resonance frequency upon chemical compound

[J]. Phys Rev, 1950, 77 (5): 717.

[本文引用: 1]

ARNOLD J T , DHARMATTI S S , PACKARD M E .

Chemical effects on nuclear induction signals from organic compounds

[J]. J Chem Phys, 1951, 19 (4): 507.

DOI:10.1063/1.1748264      [本文引用: 1]

GUTOWSKY H S , MCCALL D W .

Nuclear magnetic resonance fine structure in liquids

[J]. Phys Rev, 1951, 82 (5): 748- 749.

DOI:10.1103/PhysRev.82.748      [本文引用: 1]

SHOOLERY J N , ROGERS M T .

Nuclear magnetic resonance spectra of steroids

[J]. J Am Chem Soc, 1958, 80 (19): 5121- 5135.

DOI:10.1021/ja01552a031      [本文引用: 1]

LAUTERBUR P C .

C-13 nuclear magnetic resonance spectra

[J]. J Chem Phys, 1957, 26 (1): 217- 218.

DOI:10.1063/1.1743253      [本文引用: 1]

ERNST R R , ANDERSON W A .

Application of Fourier transform spectroscopy to magnetic resonance

[J]. Rev Sci Instrum, 1966, 37 (1): 93.

DOI:10.1063/1.1719961      [本文引用: 1]

AUE W P , BARTHOLDI E , ERNST R R .

Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance[

[J]. J Chem Phys, 1976, 64 (5): 2229- 2246.

DOI:10.1063/1.432450      [本文引用: 1]

SAUNDERS M , WISHNIA A , KIRKWOOD J G .

The nuclear magnetic resonance spectrum of ribonuclease

[J]. J Am Chem Soc, 1957, 79 (12): 3289- 3290.

DOI:10.1021/ja01569a083      [本文引用: 1]

WILLIAMSON M P , HAVEL T F , WüTHRICH K .

Solution conformation of proteinase inhibitor ⅡA from bull seminal plasma by 1H nuclear magnetic resonance and distance geometry

[J]. J Mol Biol, 1985, 182 (2): 295- 315.

DOI:10.1016/0022-2836(85)90347-X      [本文引用: 1]

FAULKNER R A , DIVERDI J A , YANG Y , et al.

The surface of nanoparticle silicon as studied by solid-state NMR

[J]. Materials, 2013, 6 (1): 18- 46.

[本文引用: 1]

HOFFMANN H C , DEBOWSKI M , MULLER P , et al.

Solid-state NMR spectroscopy of metal-organic framework compounds (MOFs)

[J]. Materials, 2012, 5 (12): 2537- 2572.

DOI:10.3390/ma5122537      [本文引用: 1]

LINDON J C , NICHOLSON J K , HOLMES E , et al.

Metabonomics: Metabolic processes studied by NMR spectroscopy of biofluids

[J]. Concept Magnetic Res, 2000, 12 (5): 289- 320.

DOI:10.1002/1099-0534(2000)12:5<289::AID-CMR3>3.0.CO;2-W      [本文引用: 1]

KENYON W E .

Nuclear-magnetic-resonance as a petrophysical measurement

[J]. Nucl Geophys, 1992, 6 (2): 153- 171.

[本文引用: 1]

WISHART D S .

Metabolomics: applications to food science and nutrition research

[J]. Trends Food Sci Tech, 2008, 19 (9): 482- 493.

DOI:10.1016/j.tifs.2008.03.003      [本文引用: 1]

JIANG Y , DAVID B , TU P , et al.

Recent analytical approaches in quality control of traditional Chinese medicines-A review

[J]. Anal Chim Acta, 2010, 657 (1): 9- 18.

DOI:10.1016/j.aca.2009.10.024      [本文引用: 1]

BECKER E D .

A brief-history of nuclear-magnetic-resonance

[J]. Anal Chem, 1993, 65 (6): A295- A302.

DOI:10.1021/ac00054a716      [本文引用: 1]

LAUTERBUR P C .

Image formation by induced local interactions: examples employing nuclear magnetic resonance

[J]. Nature, 1973, 242 (5394): 190- 191.

DOI:10.1038/242190a0      [本文引用: 1]

MANSFIELD P , GRANNELL P K .

NMR diffraction in solids

[J]. J Phys C Solid State, 1973, 6 (22): L422- L426.

DOI:10.1088/0022-3719/6/22/007      [本文引用: 1]

SONG Y Q .

Low field magnetic resonance: multi-dimensional experiments of relaxation and diffusion

[J]. Chinese J Magn Reson, 2015, 32 (2): 141- 149.

URL     [本文引用: 1]

宋一桥.

低场核磁共振: 弛豫和扩散的多维实验

[J]. 波谱学杂志, 2015, 32 (2): 141- 149.

URL     [本文引用: 1]

SUN Z , XIAO L Z , LIAO G Z , et al.

Design of magnets for in situ NMR detection devices intended for preservation of ancient architectures

[J]. Chinese J Magn Reson, 2017, 34 (3): 372- 382.

URL     [本文引用: 1]

孙哲, 肖立志, 廖广志, .

用于长城等古建筑探测的NMR探测器的磁体设计

[J]. 波谱学杂志, 2017, 34 (3): 372- 382.

URL     [本文引用: 1]

ZHANG Z F , XIAO L Z , LIU H X , et al.

Simulation of restricted diffusion of water molecules in micropores

[J]. Chinese J Magn Reson, 2014, 31 (1): 49- 60.

DOI:10.3969/j.issn.1000-4556.2014.01.006      [本文引用: 1]

张宗富, 肖立志, 刘化新, .

水分子在微孔隙介质中的受限扩散模拟

[J]. 波谱学杂志, 2014, 31 (1): 49- 60.

DOI:10.3969/j.issn.1000-4556.2014.01.006      [本文引用: 1]

HE Y G , FENG J W , ZHANG Z , et al.

Development of pulsed dynamic nuclear polarization for enhancing NMR and MRI

[J]. Chinese J Magn Reson, 2015, 32 (2): 393- 398.

URL     [本文引用: 2]

贺玉贵, 冯继文, 张志, .

脉冲动态核极化增强的NMR和MRI系统研究

[J]. 波谱学杂志, 2015, 32 (2): 393- 398.

URL     [本文引用: 2]

WANG X C , JIANG W L , HUANG C D , et al.

Parahydrogen-induced hyperpolarized nuclear magnetic resonance: from basic principle to applications

[J]. Spectroscopy and Spectral Analysis, 2020, 40 (3): 665- 673.

URL     [本文引用: 3]

王忻昌, 江文龙, 黄程达, .

仲氢诱导超极化增强核磁共振技术: 从原理到应用

[J]. 光谱学与光谱分析, 2020, 40 (3): 665- 673.

URL     [本文引用: 3]

ZHAO X C , SUN X P , YUAN Y P , et al.

Measuring polarization of hyperpolarized xenon-129 gas with low-field NMR

[J]. Chinese J Magn Reson, 2016, 33 (3): 458- 467.

URL     [本文引用: 2]

赵修超, 孙献平, 袁亚平, .

超极化气体氙-129的低场NMR测量

[J]. 波谱学杂志, 2016, 33 (3): 458- 467.

URL     [本文引用: 2]

YANG L , BAO Q J , MAO W P , et al.

System performance evaluation of a self-developed NMR spectrometer

[J]. Chinese J Magn Reson, 2012, 29 (1): 78- 85.

URL     [本文引用: 1]

杨亮, 鲍庆嘉, 毛文平, .

自主研制核磁共振波谱仪的性能评估

[J]. 波谱学杂志, 2012, 29 (1): 78- 85.

URL     [本文引用: 1]

俎栋林. 核磁共振成像仪——构造原理和物理设计[M]. 北京: 科学出版社, 2015.

[本文引用: 1]

CHEN L , SONG K , WANG Y L .

Effects of attenuated salmonella typhimurium infection on fecal metabonome in mice-comparison between WIPM and Bruker 500 MHz NMR spectrometers

[J]. Chinese J Magn Reson, 2014, 31 (3): 349- 363.

DOI:10.3969/j.issn.1000-4556.2014.03.006      [本文引用: 1]

陈璐, 宋侃, 王玉兰.

感染减毒鼠伤寒沙门氏菌对小鼠粪样代谢组的影响 & mdash; & mdash; WIPM和Bruker 500 MHz核磁共振波谱仪检测结果的比较

[J]. 波谱学杂志, 2014, 31 (3): 349- 363.

DOI:10.3969/j.issn.1000-4556.2014.03.006      [本文引用: 1]

QU H Y , WANG L , WANG Y H , et al.

Design of the superconducting main magnet based on variable density method in cylindrical MRI scanner

[J]. IEEE T Appl Supercon, 2020, 30 (4): 4400805.

[本文引用: 1]

ZENG Q B , BIE B L , GUO Q N , et al.

Hyperpolarized Xe NMR signal advancement by metal-organic framework entrapment in aqueous solution

[J]. P Natl Acad Sci USA, 2020, 117 (30): 17558- 17563.

DOI:10.1073/pnas.2004121117      [本文引用: 1]

LI H D , ZHAO X C , WANG Y J , et al.

Damaged lung gas exchange function of discharged COVID-19 patients detected by hyperpolarized 129Xe MRI

[J]. Sci Adv, 2021, 7 (1): eabc8180.

DOI:10.1126/sciadv.abc8180      [本文引用: 1]

ZHAO Z C , LI X , LI S H , et al.

Structural investigation of interlayer-expanded zeolite by hyperpolarized 129Xe and 1H NMR spectroscopy

[J]. Micropor Mesopor Mat, 2019, 288, 109555.

DOI:10.1016/j.micromeso.2019.06.017      [本文引用: 1]

WANG W Y , HU H , XU J , et al.

Hydrogenation reaction on Pd-Cu bimetallic catalysts: A parahydrogen-induced polarization study

[J]. Chinese J Magn Reson, 2018, 35 (3): 269- 279.

URL     [本文引用: 1]

王伟宇, 胡涵, 徐君, .

Pd-Cu双金属催化剂上加氢反应的仲氢诱导超极化研究

[J]. 波谱学杂志, 2018, 35 (3): 269- 279.

URL     [本文引用: 1]

SONG Y H , LIU W Q , YAO Y F .

Gaining higher NMR signal enhancement with parahydrogen-induced polarization

[J]. Chinese J Magn Reson, 2015, 32 (3): 470- 480.

URL     [本文引用: 1]

宋艳红, 刘文卿, 姚叶锋.

仲氢诱导极化增强的核磁共振实验条件优化

[J]. 波谱学杂志, 2015, 32 (3): 470- 480.

URL     [本文引用: 1]

ARDENKJAER-LARSEN J H .

On the present and future of dissolution-DNP

[J]. J Magn Reson, 2016, 264, 3- 12.

DOI:10.1016/j.jmr.2016.01.015      [本文引用: 1]

/