引言
然而，并非每个个体都具有相同的吸烟行为，在是否成瘾、成瘾程度和戒烟难易程度上均存在差异，即吸烟成瘾存在个体差异[3].这种个体差异可能与遗传因素有关，如15q烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）基因簇的遗传多态性被报道与吸烟风险的增加有关[4].磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）方法可用于研究吸烟者的个体差异.如静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）研究表明，尼古丁代谢酶基因CYP2A6突变的吸烟者的奖赏环路功能连接较非突变者更弱[5].Hong等[6]发现背侧前扣带回与腹侧纹状体的功能连接与烟瘾严重性相关.但这些基于吸烟人群的横断面研究无法确定功能连接的改变是尼古丁依赖的原因还是结果.为此，Hsu等[7]选用大鼠作为实验对象，使用rs-fMRI方法，发现脑岛-额叶网络模块化特征能够对尼古丁依赖的严重程度进行预测，揭示了个体先天的脑功能网络特征能够作为生物标志物预测其日后的成瘾风险.与遗传风险因素相比，利用MRI手段研究潜在生物标志物具有非侵入性、易实施等优势[8].
当前针对吸烟者个体差异的影像学研究多采用rs-fMRI方法研究功能网络特性.考虑到功能网络特征时变的特点，本研究旨在探究个体脑结构特征与后续尼古丁依赖程度的关系.目前基于脑结构成像的吸烟成瘾研究主要是针对吸烟人群单个时间点的横断面研究.与不吸烟的健康对照相比，吸烟者多个脑区的体积发生改变，如前额叶皮层[9]、前扣带皮层[10-12]、丘脑[11, 13]、杏仁核[13]、脑岛[9, 10, 3-15]等.目前还未有脑结构特性能否预测尼古丁暴露后的依赖性的研究.对利用脑结构特性预测成瘾程度的研究要求采用纵向队列设计，以观测被试不成瘾-成瘾-戒断整个过程的行为及脑结构的变化.在实际研究中，很难找到健康被试从不吸烟（不成瘾）、吸烟（成瘾）直到戒烟（戒断）进行长期的动态跟踪.而利用动物模型则可以精确控制这些条件.
因此，本研究选用大鼠作为实验对象，利用基于微型渗透压泵的间歇性给药方法对大鼠进行造模，模拟人类吸烟行为，同时选用啮齿类动物尼古丁戒断症候群中躯体行为体征来评估尼古丁依赖程度，结合脑结构成像，探究尼古丁暴露前的脑结构特征（即易感脑结构）对未来尼古丁依赖程度的预测作用.
1 实验部分
1.1 实验动物
选用30只8周龄成年雄性SD大鼠（购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司），体重300~350 g. 正式给药前，进行一周的适应性饲养.所有动物被随机分生理盐水组（Sal组，n=15）和尼古丁组（Nic组，n=15），2~3只/笼饲养于无特定病原体（specific pathogen free，SPF）级动物房，温度为（24±1）℃，相对湿度为50%±5%，12 h/12 h昼夜循环（光照时间：8:00~20:00），饲料和水供应充足.所有实验流程及操作均符合国家实验动物伦理和使用委员会规定.
1.2 实验设计
对Nic组大鼠进行14天的尼古丁间歇给药（Day 2~Day 15），随后进行14天的强制戒断（Day 16~Day 29）.Sal组大鼠灌注等量生理盐水（Day 2~Day 15）.对所有大鼠于Day 0、Day 15、Day 29进行躯体戒断体征的测评，并计数依赖性评分（dependence score，DS），于Day 1、Day 16、Day 30进行MRI数据采集.具体实验流程如图 1所示.本研究的目的是探究个体先天脑结构特征对成瘾风险的预测，因此仅使用基线MRI（Day 1）信息与依赖性评分进行后续分析.
图1
1.3 尼古丁间歇给药方式
本研究选用间歇性尼古丁给药方式[16].该方式使用微型渗透压泵（型号2ML4，缓释速率2.5 µL/h；Alzet）进行腹腔给药.将间隔灌注2.5 µL生理盐水或尼古丁溶液（尼古丁酒石酸氢盐，溶于生理盐水；Cayman）和2.5 µL矿物油的PE60管线圈与微型渗透压泵连接，以到达每间隔1 h给药（1h-ON-1h-OFF）.尼古丁剂量根据以往研究[16]确定为3.2 mg/kg/d，具体为0.4 mg/kg/h间歇给药8 h，共计16 h（8 h生理盐水/尼古丁溶液+8 h矿物油），此外8 h设置为睡眠禁烟时间，整个给药周期为14天（Day 2~Day 15）.这种间歇给药方式与传统的微型渗透压泵持续给药相比，能够诱导更强烈且持续时间更强的躯体戒断行为[16].改装的微型渗透压泵腹腔植入手术在40 mg/kg、1%的戊巴比妥钠麻醉下进行.
1.4 尼古丁DS分析
大鼠于Day 0、Day 15、Day 29被放入一个透明的方形亚克力盒（35 cm×35 cm×40 cm）中，适应10 min.急性注射盐酸美加明（mecamylamine，1.5 mg/kg, s.c.；Cayman）以诱发尼古丁躯体戒断行为体征.Mecamylamine是一种非选择性、非竞争性的nAChR受体拮抗剂，能够诱导尼古丁暴露大鼠产生一系列的躯体和情感戒断行为.急性注射后立即将大鼠放回亚克力盒观测躯体戒断行为50 min.每隔10 min对下列14种躯体戒断行为进行计数：牙齿震颤、咀嚼、喘气、翻滚、摇头、身体振动、颤抖、眨眼、打哈欠、射精、舔生殖器、后脚抓挠、试图逃脱和眼睑下垂，其中眼睑下垂，每分钟只计算一次[16].14种躯体戒断行为计数总和即为该大鼠的DS.将每只大鼠三个时间点间DS的差值称为相对依赖性评分（relative dependence score），其中Day 15（依赖峰值）与Day 0（基线）的DS差值为依赖性发展（dependence development，DD，DS15-DS0），Day 29（戒断14天）与Day 15（依赖峰值）的DS差值为依赖性逆转（dependence reversal，DR，DS29-DS15），如图 1所示.
1.5 MRI数据采集
30只大鼠的MRI数据采集均在Bruker 7.0 T/20 cm成像仪（Ettlingen，Germany）上进行，直径为72 mm的体线圈用于发射射频脉冲，直径为40 mm的四通道正交表面线圈用于接收信号.实验过程中，使用与纯氧气混合后浓度为1.5%~2.5%异氟烷的气体麻醉大鼠，使用热水循环系统保持大鼠体温为37 ℃，实时监控呼吸频率维持在约50次/min.
T2加权成像采用快速采集弛豫増强（rapid acquisition with relaxation enhancement，RARE）序列，参数设置如下：视野大小（field of view, FOV）=3.0 cm×3.0 cm，采集矩阵为256×256，片厚为0.6 mm，重复时间（time of repetition, TR）=5 250 ms，有效回波时间（effective echo time, TEeff）=36 ms，RARE因子为4，重复4次.
1.6 RARE图像处理与分析
图像处理与分析采用SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/）与ANTs（version 2.1，https://stnava.github.io/ANTs）.首先，将原始数据转化为Nifti格式，并用ANTs中的N4方法对转化后RARE结构像进行不均匀场校正；其次，基于本实验室生成的大鼠灰质/白质/脑脊液（GM/WM/CSF）概率模板[17]利用SPM12的分割模型对RARE结构像进行组织分割得到个体的GM/WM/CSF概率图；然后，利用利用李代数微分同胚配准（diffeomorphic anatomical registration through exponentiated Lie algebra，DARTEL）算法对鼠脑的GM/WM/CSF进行空间标准化，并用变形场信息进行调制得到GM/WM/CSF体积信息；最后，用3倍体素大小的半高宽高斯核对GM/WM的体积图像进行平滑[18].
1.7 RARE图像特性对成瘾依赖性的预测
利用SPM12的广义线性模型建立基于体素水平的回归模型探讨哪些脑区的GM/WM体积能对尼古丁的DD进行预测，具有显著性统计意义的脑区设置为：p < 0.005，脑区大于200个体素.解剖定位采用Paxions & Watson数字图谱（2007年，第5版）.为得到具体的相关值，提取上述回归模型得到具有显著性统计意义脑区的GM/WM体积，然后采用Pearson相关分析计算GM/WM体积与DD、DR的相关性.
1.8 行为学数据分析
所有数据均以均值±标准差的形式表示.采用Grennhouse-Geisser校正的重复测量的双因素方差分析对两组大鼠各时间的DS进行分析，并使用多重比较评价各组间差异.采用独立样本t检验对两组大鼠的DD和DR进行分析.
2 实验结果
2.1 尼古丁间歇给药对大鼠DS的影响
重复测量的双因素方差分析显示给药[F（1，28）=226.5，p < 0.000 1]及给药时间[F（1.115，31.21）=435.3，p < 0.000 1]均对DS具有显著影响，且两者具有交互作用[F（2，56）=356.2，p < 0.000 1].Sidak多重比较显示第15天Nic组的依赖性评分显著高于Sal组（p < 0.000 1），且Nic组Day 15的依赖性评分较基线评分（Day 0）和戒断后评分（Day 29）均显著升高（p < 0.000 1）.结果如图 2(a)所示.对两组大鼠的相对依赖性评分DD和DR进行独立样本t检验结果显示，Nic组大鼠的DD显著高于Sal组（p < 0.000 1），而DR显著低于Sal组（p < 0.000 1）.结果如图 2(b)所示.
图2
图2
尼古丁给药对大鼠依赖性评分的影响.(a)尼古丁给药及给药时间对依赖性评分的影响；(b)尼古丁给药对相对依赖性评分的影响.数据均以平均值±标准差的形式呈现，*p < 0.000 1
Fig.2
The effect of nicotine administration on the dependence score of rats. (a) The effect of nicotine administration and administration time on dependence score; (b) The effect of nicotine administration on the relative dependence score. The data are presented in the form of mean±standard deviation, *p < 0.000 1
2.2 相关性分析
2.2.1 前边缘皮层灰质体积与DD、DR显著相关
Nic组大鼠左右两侧前边缘皮层（prelimbic cortex，PrL）灰质体积与DD、DR显著相关.结果如图 3所示.Nic组大鼠右侧前边缘皮层（PrL_R）[图 3(a)]灰质体积与DD呈负相关（r = -0.768，p=0.000 8）[图 3(b)]，与DR呈正相关（r = 0.787，p = 0.000 5）[图 3(c)].左侧前边缘皮层（PrL_L）[图 3(d)]灰质体积与DD呈负相关（r = -0.740，p = 0.001 6）[图 3(e)]，与DR呈正相关（r = 0.752，p = 0.001 2）[图 3(f)].Sal组大鼠PrL脑区灰质体积与DD、DR未见显著相关性.
图3
图3
Nic组大鼠左右两侧前边缘皮层（PrL）灰质（GM）体积与DD、DR显著相关.(a) Nic组大鼠右侧前边缘皮层（PrL_R）；(b) Nic组大鼠PrL_R灰质体积与DD显著负相关（r=-0.768，p = 0.000 8）；(c) Nic组大鼠PrL_R灰质体积与DR显著正相关（r=0.787，p=0.000 5）；(d) Nic组大鼠左侧前边缘皮层（PrL_L）；(e) Nic组大鼠PrL_L灰质体积与DD显著负相关（r=-0.740，p=0.001 6）；(f) Nic组大鼠PrL_L灰质体积与DR显著正相关（r=0.752，p=0.001 2）
Fig.3
The PrL GM volume of rats in the Nic group is significantly correlated with DD and DR. (a) The PrL_R of rats in the Nic group; (b) PrL_R GM volume of rats in the Nic group is significantly negatively correlated with DD (r=-0.768, p=0.000 8); (c) PrL_R GM volume of rats in the Nic group is significantly positively correlated with DR (r=0.787, p=0.000 5); (d) The PrL_L of rats in the Nic group; (e) PrL_L GM volume of rats in the Nic group is significantly negatively correlated with DD (r=-0.740, p=0.001 6); (f) PrL_L GM volume of rats in the Nic group is significantly positively correlated with DR (r=0.752, p=0.001 2)
2.2.2 左侧岛叶皮层灰质体积与DD、DR显著相关
图4
图4
Nic组大鼠左侧颗粒状岛叶皮层（GI_L）灰质（GM）体积与DD、DR显著相关.(a) Nic组大鼠GI_L；(b)Nic组大鼠GI_L灰质体积与DD显著负相关（r=-0.683，p=0.005）；(c) Nic组大鼠GI_L灰质体积与DR显著正相关（r=0.699，p=0.003 8）
Fig.4
The GI_L GM volume of rats in the Nic group is significantly correlated with DD and DR. (a) The GI_L of rats in the Nic group; (b) GI_L GM volume of rats in the Nic group is significantly negatively correlated with DD (r=-0.683, p=0.005); (c) GI_L GM volume of rats in the Nic group is significantly positively correlated with DR (r=0.699, p=0.003 8)
2.2.3 右侧海马灰质体积与DD、DR显著相关
图5
图5
Nic组大鼠右侧海马CA1脑区（CA1_R）灰质（GM）体积与DD、DR显著相关.(a) Nic组大鼠CA1_R；(b) Nic组大鼠CA1_R灰质体积与DD显著正相关（r=0.735，p=0.001 8）；(c) Nic组大鼠CA1_R灰质体积与DR显著负相关（r=-0.743，p=0.001 5）
Fig.5
The CA1_R GM volume of rats in the Nic group is significantly correlated with DD and DR. (a) The CA1_R of rats in the Nic group; (b) CA1_R GM volume of rats in the Nic group is significantly positively correlated with DD (r = 0.735, p = 0.001 8); (c) CA1_R GM volume of rats in the Nic group is significantly negatively correlated with DR (r = -0.743, p = 0.001 5)
2.2.4 左侧丘脑灰质体积与DD、DR显著相关
图6
图6
Nic组大鼠左侧丘脑（Thalamus_L）灰质（GM）体积与DD、DR显著相关.(a) Nic组大鼠Thalamus_L；(b) Nic组大鼠Thalamus_L灰质体积与DD显著正相关（r=0.933，p < 0.000 1）；(c) Nic组大鼠Thalamus_L灰质体积与DR显著负相关（r=-0.882，p < 0.000 1）
Fig.6
The Thalamus_L GM volume of rats in the Nic group is significantly correlated with DD and DR. (a) The Thalamus_L of rats in the Nic group; (b). Thalamus_L GM volume of rats in the Nic group is significantly positively correlated with DD (r=0.933, p < 0.000 1); (c) Thalamus_L GM volume of rats in the Nic group is significantly negatively correlated with DR (r=-0.882, p < 0.000 1)
2.2.5 丘脑白质体积与DD、DR显著相关
图7
图7
Nic组大鼠丘脑白质（WM）体积与DD、DR显著相关.(a) Nic组大鼠右侧丘脑（Thalamus_R）；(b) Nic组大鼠Thalamus_R白质体积与DD显著负相关（r=-0.738，p=0.001 7）；(c) Nic组大鼠Thalamus_R白质体积与DR显著正相关（r=0.678，p=0.005 5）；(d) Nic组大鼠左侧丘脑（Thalamus_L）；(e) Nic组大鼠Thalamus_L白质体积与DD显著负相关（r =-0.705, p = 0.003 3）；(f) Nic组大鼠Thalamus_L白质体积与DR显著正相关（r=0.646，p=0.009 2）
Fig.7
The volume of white matter (WM) in the thalamus of rats in the Nic group was significantly correlated with DD and DR. (a) The Thalamus_R of rats in the Nic group; (b) Thalamus_R WM volume of rats in the Nic group is significantly negatively correlated with DD (r = -0.738, p=0.001 7); (c) Thalamus_R WM volume of rats in the Nic group is significantly positively correlated with DR (r=0.678, p=0.005 5); (d) The Thalamus_L of rats in the Nic group; (e) Thalamus_L WM volume of rats in the Nic group is significantly negatively correlated with DD (r = -0.705, p=0.003 3); (f) Thalamus_L WM volume of rats in the Nic group is significantly positively correlated with DR (r=0.646, p=0.009 2)
3 讨论
在上述尼古丁依赖的啮齿类动物模型中，使用诱导的躯体戒断体征作为依赖严重程度的指标，药物暴露前的脑结构特征能够预测个体未来的尼古丁依赖程度.结果提示，个体先天较小的双侧PrL和左侧GI灰质体积、较大的右侧海马CA1和左侧丘脑灰质体积，以及较小的双侧丘脑白质体积，可能与尼古丁易感有关.值得注意的是，上述脑区均是典型的尼古丁成瘾相关脑区，而且这些脑区体积与DD、DR的相关性具有一致性，提示着尼古丁易感个体往往同时更难戒断，即具有以上特征的个体在接触尼古丁后，可能更易成瘾且难戒断.由于用于相关分析的脑灰质或白质体积是在药物施用前进行成像获得，因此上述脑区的灰质或白质体积可以作为尼古丁依赖性风险的生物标志物.
3.1 前额叶皮层与尼古丁易感
3.2 岛叶皮层与尼古丁易感
脑岛是一个高度互联、功能异质的皮层区域，提供与皮层、边缘和基底神经节区域的动态连接，涉及认知、情绪和自主调节，含有丰富的烟碱受体，是维持吸烟行为的关键脑区[21].Naqvi等[22]发现，脑卒中的脑岛损伤的吸烟者更易戒烟且不易复吸.Morales等[23]发现年轻吸烟者的岛叶皮层厚度的虽与不吸烟者未见显著差异，但其岛叶皮层厚度与其吸烟累积量间呈负相关.我们的前期研究也发现成年重度吸烟者左侧脑岛皮层厚度与非吸烟者相比虽无显著差异，但其左背侧岛叶前皮层厚度与其吸烟严重程度呈负相关[24].从细胞构筑看人类脑岛该区域与大鼠GI相对应[25].因此，基于本研究的发现，可以认为较小的脑岛灰质体积是尼古丁易感的原因，而这种不显著的先天差异不容易在组间显现出来.这种先天结构上较小的PrL与岛叶GI灰质体积，可能是尼古丁易感的脑结构标志物，这样的个体在接触尼古丁以后更易成瘾，且该区域灰质体积随吸烟量、吸烟时长而进一步下降，可能进一步强化其吸烟行为，导致其更难戒断.
3.3 海马与尼古丁易感
海马是中脑边缘系统的重要组成部分，与记忆编码和提取紧密相关.海马中含有丰富的烟碱受体，在药物使用的强化过程中发挥作用，促进药物效应与特定环境的联系及药物的持续使用，使药物使用从奖赏行为转变为一种习惯，戒烟者处于吸烟环境中大大增加复吸概率也与海马的学习记忆功能相关[26].我们的前期研究发现重度吸烟者海马的节点整体效率相对于非吸烟者是上升的，并且其右侧海马的节点整体效率与其依赖程度呈正相关[27].此外，Shen等[28]同样发现，与轻度吸烟者相比，重度吸烟者双侧海马间的功能连接较高，且双侧海马间的功能连接与其依赖程度呈正相关.因此，本研究中较大的右侧海马CA1灰质体积，可能与上述重度吸烟者中发现的较高的海马节点整体效率及功能连接相关，且这种特征可能在个体接触尼古丁之前已经存在.海马间的功能连接是药物-环境联系建立的神经基础[29]，因此，这样的脑结构特征可能对吸烟行为记忆更加敏感，从而导致具有这样脑结构特征的个体对尼古丁更加易感且难以戒断.
3.4 丘脑与尼古丁易感
3.5 尼古丁给药剂量
关于尼古丁的给药剂量，本研究根据众多以往通过微型渗透压泵的给药模式的研究，将尼古丁给药剂量确定为3.2 mg/kg/d（游离碱）.3 mg/kg/d的尼古丁酒石酸氢盐，即1.05 mg/kg/d尼古丁游离碱，相当于一个70 kg的吸烟者每日吸食3包香烟，而9 mg/kg/d的尼古丁酒石酸氢盐，即3.15 mg/kg/d尼古丁游离碱，相当于最严重的吸烟者每日吸食5包香烟.此外，关于尼古丁给药剂量与血浆尼古丁浓度的关系，0.25 mg/kg/d尼古丁游离碱给药导致约9 ng/mL的尼古丁血浆浓度，是吸烟者一般出现的最低尼古丁血浆浓度，通常发生在睡眠禁烟之后；1 mg/kg/d尼古丁游离碱给药导致约24 ng/mL的尼古丁血浆浓度，该浓度是吸烟者常见的血浆尼古丁浓度；4.0 mg/kg/d尼古丁游离碱给药导致约87 ng/mL的尼古丁血浆浓度，与吸入香烟即刻动脉血液中的尼古丁水平相似.因此，本研究在Brynildsen的尼古丁间歇给药方式[16]高剂量4.8 mg/kg/d的基础上增加8 h睡眠禁烟时间，将尼古丁剂量确定为3.2 mg/kg/d.
3.6 本研究的意义与局限性
本研究旨在探究脑结构特性对吸烟成瘾的预测作用，因此采用纵向研究观测被试不成瘾-成瘾-戒断整个过程的行为及脑结构的变化.鉴于很难找到符合该进程的人群被试.因此，本研究选用了大鼠作为研究对象进行纵向研究，从一定程度上解决了针对吸烟者横断面研究结果因果关系的判别困难的问题.此外，本研究选用的尼古丁间歇给药方式相较于传统的微型渗透压泵给药和每日注射给药，更好的模仿了人类吸烟者每隔一段时间吸一只烟，且在睡眠时间长时间禁烟的典型间歇性尼古丁摄入模式.但仍存在一些局限性，例如未考虑到14天给药期间大鼠体重的增长，改装的渗透压泵较大，只有成年雄性大鼠能够达到手术要求体重.此外本研究还存在戒断行为模式只关注了躯体行为体征一个方面的问题，其他戒断行为模式例如情感模式可以在后续研究中进行测定.
4 结论
本研究表明在个体接触尼古丁前的先天脑结构差异特征，可能对其尼古丁成瘾程度及戒断恢复能力有一定影响并能够被预测.先天脑结构双侧PrL和左侧GI灰质体积较小、右侧海马CA1和左侧丘脑灰质体积较大以及双侧丘脑白质体积较小的个体，具有更大的成瘾风险且更难戒断.这些脑区的结构差异特征，能够作为尼古丁易感的生物标志物，能够在个体接触尼古丁之前识别群体中的易感子集，预测个体的成瘾风险与严重程度，进而在目前成瘾后戒断干预效果均不理想的情况下，对尼古丁易感人群进行有针对性的早期干预.
无
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